癌症如果是早期就通过手术治愈，如果是晚期就需要尽量的通过药物延长生存时间，等待更新治疗措施的出现，以将晚期癌症控制为慢性病，这是癌症治疗总体治疗思路。
今天给大家分享一个最新报道：这是一种现实可行的用药策略，延缓药物耐药难题。
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认识癌症：一个肮脏混乱的小型社会
首先我们先介绍一下癌症的异质性的问题，我们看到肿瘤病灶不是完全一样的癌细胞，里面有各种癌细胞组合而成的群体。因此我们做基因检测的时候，取不同的部位测序，检测结果差别很大。这一点在肝细胞癌中尤其明显。
这导致一个问题是，我们通过使用一种药物很难将所有的癌细胞都杀死，这几乎是不可能的。因此很多时候，我们看着病灶缩小了，甚至是消失了，过了一段时间又出现了。其根本的原因是：药物很难杀死晚期癌症病人的所有的癌细胞，只能杀死一部分类别的一部分癌细胞。
基于这种理念，我们开始提倡多种治疗策略的组合，但是使用的药物越多病人的不良反应越大，而且经济成本越高。另外还有下面几个问题待解！
1）什么时候使用组合的药物？一开始就是两种或三种药物一起用，还是中间再用？
2）不同的药物使用什么样的剂量？
3）多种药物组合一直用，还是中间暂停？什么时候停？
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利用癌细胞之间的竞争
幸运的是，癌细胞之间也存在竞争关系，也就是某些癌细胞可以将一些癌细胞给挤掉。而且往往是那些携带多种耐药基因突变的超级耐药癌细胞没有竞争优势，这给了我们一个思路，就是利用简单癌细胞将超级耐药癌细胞给排挤掉。
但是可惜的是那些简单癌细胞往往是我们使用单一治疗药物可以杀死的癌细胞，我们热衷于将单一药物加大剂量至病人耐受极限（MTD），直至将那些简单癌细胞杀灭的差不多一干二净为止。
如上图所示，我们以晚期前列腺癌的阿比特龙和多西他赛组合用药为例。有下面三种用药策略。
第一种用药策略：
使用病人可以耐受的最大剂量的阿比特龙，对阿比特龙敏感的蓝色癌细胞快速地被杀灭干净了，留下了对阿比特龙耐药的黄色癌细胞。由于没有了蓝色癌细胞群体在生存空间和资源的竞争，出现了一个“竞争性释放“，导致黄色癌细胞可以失控增殖。临床上表现病人耐药，治疗情况恶化。
第二种用药策略叫适应性给药：
也称之为节拍疗法，使用阿比特龙治疗期间，不将蓝色的癌细胞都杀死干净，准许中间暂停治疗，让蓝色的癌细胞恢复一下数量，然后再次给药打击。通过蓝色癌细胞对黄色耐药癌细胞的竞争和压制，延缓耐药的时间，这是一种具有进化思维的用药策略，但是最终不可避免仍然会耐药。
第三种用药策略小编也是第一次学到，文献中称之为：primary-secondary therapy，翻译成初次-二次治疗。
其方式是将适应症给药进行优化升级。先通过阿比特龙的治疗、暂停来延长耐药时间，等黄色癌细胞群体成气候了，开始加上阿比特龙。通过两种药物顺序使用来延长耐药时间，最后可能会出现个超级耐药的紫色癌细胞群体出现。
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“初次——二次治疗”应该这样理解
我们进一步来理解这个所谓的“初次-二次治疗”的概念。对于前列腺癌而言，阿比特龙属于高效低毒的一个药物，而多西他赛可能对多种阿比特龙耐药的癌细胞有杀灭效果，还可以杀死对阿比特龙敏感的癌细胞。因此在最开始治疗的时候是没有必要使用多西他赛的。而是应该尽量通过“节拍疗法”使用阿比特龙，最大化病人的药物使用时间，也保证病人的生活质量。
只有当阿比特龙出现耐药时，前列腺癌病人的肿瘤标志物是PSA上升，这个时候开始使用上多西他赛，也就是两种药物同时使用。以将对阿比特龙耐药的癌细胞杀死一些，延长耐药时间。
如图说是，文献报道的两个案例，通过“初次-二次治疗”，患者都能获得了生存时间的延长。
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结语
相信这种理念还可以用到其他的癌症的治疗，比如肺癌的靶向治疗。我们最开始使用靶向药物，没有必要最开始就加上化疗。而是最开始通过“节拍疗法”使用靶向药物，在靶向治疗耐药趋势出现时，就开始组合使用化疗药物，当然按照“初始-二次治疗”的理念，用化疗的时候靶向药物不能停。
当然您可能会问停了靶向药物是不是更好，答案是不知道。
最后，不管如何，不能选择第一种治疗策略：一种药物使用最大剂量，一直用到头。最起码应该使用“节拍疗法”。
参考文献：
JB West et al. Multidrug Cancer Therapy in Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer: An Evolution-Based Strategy，Clin Cancer Res (2019)
本文仅供医学药学专业人士阅读
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