“等了十年，肝癌患者迎来重磅新药-仑伐替尼，在真实世界中，它的疗效到底如何？”
在中国，有一个特殊的癌症类型：肝癌。
作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌极具“中国特色”：全球近一半患者在中国。因此，有人称肝癌为“中国癌”。我国肆虐的乙肝病情以及特殊的餐桌酒文化成了肝癌发病的温床。
过去十年，针对晚期肝癌的治疗药物并不多，只有2007年批准的索拉非尼（多吉美），但疗效并不尽人意。因此，肝癌在很长时间里都被成为“绝症”，也确实当之无愧，几乎无药可用。
2018年，随着重磅药物-乐卫玛（仑伐替尼）的出现，肝癌一线治疗终于破冰，迎来历史性的突破：
● 2018年8月17日，美国FDA批准仑伐替尼作为晚期肝癌的一线疗法，打破肝癌十年原地踏步的魔咒；
● 2018年9月4日，中国食药监局批准仑伐替尼在中国上市，开启肝癌一线治疗新时代。
大型三期临床数据（REFLECT）显示：相比于索拉非尼，仑伐替尼可显著提高客观缓解率（40.6% VS 12.4%）和无进展生存期（7.3 VS 3.6个月）；而针对中国患者，仑伐替尼可提高总生存期（15.0 VS 10.2月），降低50%的死亡风险。
不过，临床试验毕竟是通过筛选符合“特定”标准的肝癌患者进行的，比如肝功能差/肿瘤太大/体力太差的患者都不行；而在真实世界中，肝癌患者的状态各不相同，很多都不符合临床试验的“特殊”标准。
那么，在真实世界中，针对不同状态的肝癌患者，仑伐替尼的疗效到底如何呢？
最近，在音乐之都维也纳，召开了第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2019）暨国际肝脏会议，这是全球范围内最具影响力的肝脏病学领域最具影响力的国际会议。这次会议上也公布了一些仑伐替尼在真实世界中的研究数据，得到了不少与会专家的关注。
多中心研究：仑伐替尼真实世界数据与三期临床数据相当
为了比较真实世界和三期临床试验（代号REFLECT）数据的差别，来自日本的研究人员回顾性研究了日本15家医院的131位晚期肝癌患者使用仑伐替尼治疗的情况。其中，109例（83.2%）患者基线肝功能Child-pugh分级A级，33例（25.2%）患者使用仑伐替尼作为2线治疗（索拉非尼之后），19例（14.5%）作为3线治疗（瑞戈非尼之后），最后66位患者在用药4-8周进行了影像学评估。
临床数据显示：37位患者一线使用仑伐替尼，客观缓解率40.4%，疾病控制率83.7%；而29位二线或三线使用仑伐替尼的患者，客观缓解率41.3%和82.7%。常见的副作用包括高血压、腹泻、食欲下降、疲乏、和蛋白尿。
所以，这份回顾性临床数据提示：仑伐替尼在真实世界中的临床数据跟三期临床试验REFLECT（40.6%）一致，副作用也基本一致。而尤其值得一提的是，对于索拉非尼或者瑞戈非尼耐药的患者来说，仑伐替尼也有一定疗效。
除了上面这份数据，还有一份单中心77位患者的数据：33位患者未接受过TKI（索拉非尼）治疗，44位患者接受过TKI治疗。在治疗1个月后，对这77位患者进行整体评估：客观有效率高达38.5%，疾病控制率80.8%。这份数据也提升仑伐替尼的早期应答良好，起效迅速，不仅可以作为一线疗法，还是2-3线治疗的重要选择。
小样本：针对不符合临床试验标准的患者，仑伐替尼疗效优异
在真实世界中，很多患者不符合临床要求，为了研究这些患者使用仑伐替尼的疗效，研究人员分析了41例晚期肝癌患者的治疗历程，随访时间超过2个月，其中23位患者不符合REFLECT临床试验的标准，总的客观缓解率为61.2%。
更重要的是，对于符合和不符合REFLECT临床试验要求的患者来说，仑伐替尼的有效率和疾病控制率相当。注意，本临床研究的样本量有限，数据仅供参考。
小样本：用药两周后，仑伐替尼疗效或可评估
用药后，很多患者都希望尽早评估疗效，如果有效就安心治疗，如果无效也可以及时更换方案。而对于仑伐替尼来说，临床医生也进行了探索，临床数据提示或许用药两周之后就可以考虑评估疗效。
该临床数据包括23位使用仑伐替尼作为一线治疗药物的患者，在用药2周和6周后进行影像和甲胎蛋白（AFP）评估：
● 治疗2周后：客观缓解率52%，疾病控制率100%，81.3%的患者AFP显著下降（超过20%）；
● 治疗6周后：客观缓解率47%，疾病控制率100%，72.7%的患者AFP显著下降；
● 15位患者在2周时的疗效与6周时相同。
所以，这份数据提示：2周时的早期临床应答可能是评估仑伐替尼疗效的有用指标，患者或可考虑2周进行影像或AFP检测，评估疗效。对于AFP敏感的患者来说，检测AFP变化可能是一个简便评估仑伐替尼疗效的办法，比如国内一位肝癌患者青青，在介入无效之后使用仑伐替尼治疗，一个月之后AFP从8786降到1472，两个月之后降到422，影像也显示肿瘤明显缩小。
随着仑伐替尼在国内的批准，越来越多的患者会接受仑伐替尼治疗，我们也期待更多真实世界的临床数据的研究，给国内中国肝癌患者提供更多有用的信息和参考，早日摘掉肝癌“绝症”帽子。更多关于仑伐替尼的文章，请参考：
另外，2018年以来，除了仑伐替尼，美国FDA还批准了瑞戈非尼、卡博替尼和PD-1抗体用于晚期肝癌的二线治疗。随着这么多药物的获批，我们坚信肝癌患者的春天已经到来！参考：肝癌不是“死亡宣判”，这些新药陆续上市，帮助患者与癌共舞！
参考资料：
1. Llovet,J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellularcarcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4):p. 378-90.
2. Kudo, M., et al., Lenvatinib versussorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
3. https://ilc-congress.eu/wp-content/uploads/2019/04/EASL-ILC2019-AbstractBook-13042019-Final.pdf
本文仅供医学药学专业人士阅读
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