胰腺癌因其高度的致命性被称为“癌症之王”，当66岁的戈登-张伯伦（Gordon Chamberlain）先生在一年前得知自己患上了胰腺癌时，他觉得自己恐怕时日无多。
“我已经到了第4阶段，（癌症）已经转移到我的肝脏和肺部，”戈登说：“化疗这时候已经没有什么作用了。”而且化疗的副作用让他难以忍受，去年10月，医生告诉他如果幸运的话，他还有4个月的时间。
然而，一款创新组合疗法可能给他带来一线希望，这种疗法的关键，是2016年斩获诺贝尔生理学或医学奖的自噬作用（autophagy）。
图片来源：nobelprize.org截图
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抗癌自噬抑制剂研发的曲折历程
提到细胞自噬作用，可能大家对它并不陌生，在2016年，日本科学家大隅良典因为对细胞自噬机制的研究而获得了诺贝尔生理学或医学奖，也让更多人知道这一在真核生物中普遍存在的生理过程。自噬作用是细胞利用溶酶体对自身组成部分降解和再利用的生理过程。它主要用于清除和降解细胞内受到损伤的细胞结构、衰老的细胞器，以及不再需要的生物大分子。自噬作用好像细胞内的“废物回收站”，通过回收自噬过程中产生的氨基酸，细胞可以为合成新蛋白和构建细胞器提供原料。
▲自噬过程图解（图片来源：参考资料[5]）
大隅良典教授等人在20世纪90年代的一系列研究不但详细描述了酵母中自噬过程的形态，还发现了自噬作用需要的关键基因。对自噬作用更深入的理解让科学家们发现，与自噬作用相关的关键性蛋白与肿瘤的增殖之间也有着密切的关系。而这些研究也帮助科学家们找到了抑制自噬作用的抑制剂。一种名为氯喹的化合物能够通过抑制细胞中溶酶体的酸化，来抑制细胞的自噬功能，从而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。而且，这款药物已经获得批准用于治疗疟疾，因此它在人体中的安全性已经得到了验证。
在2011年，丹娜-法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）和罗格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究团队分别发表论文，发现氯喹可以抑制携带RAS基因突变的肿瘤细胞系的生长，其中包括胰腺癌细胞。RAS基因突变是在人类癌症中常见的致癌基因突变，因为RAS基因突变驱动的癌症可能占癌症总数的25-30%。而且，由于RAS著名的“不可成药”性，靶向RAS的药物研发一直没有什么进展。自噬抑制剂对这类癌症的效果让肿瘤学家们兴奋不已。
然而，来自辉瑞（Pfizer）公司的研究团队在试图重复这些实验时却遇到了很多挫折。在他们手中，无论是使用不同的肿瘤细胞系，还是使用小鼠异种移植癌症模型，都无法观察到自噬抑制剂对KRAS驱动的肿瘤细胞生长的抑制作用。
来自诺华（Novartis）公司的研究团队在尝试了10多种肿瘤细胞系之后，得到了和辉瑞团队相似的结论。在2015年，这两家公司的研发团队在PNAS上发表了他们的发现。这一发现让抗癌自噬抑制剂的研发势头骤然减速。随后，辉瑞、诺华、以及其它多家开发自噬抑制剂抗癌疗法的公司纷纷终止了这方面的研发项目。
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曙光再现
然而，使用自噬抑制剂在临床试验上的成功案例让研究人员仍然抱有希望。在2014年，科罗拉多大学（University of Colorado）丹佛分校的研究团队在Cancer Discovery上发表研究中，一名携带BRAF突变脑瘤的少女在接受抗BRAF疗法后疾病仍然继续恶化，然而，当在治疗方案中加入氯喹之后，她获得了长达超过2.5年的缓解。这让研究人员不禁想到，或许自噬抑制剂与其它抗癌药物构成特定组合才能发挥它的抗癌效果。
这是犹他大学（University of Utah）的Martin McMahon博士与Conan Kinsey博士选择氯喹和诺华公司开发的MEK抑制剂trametinib治疗一名携带KRAS基因突变的胰腺癌患者的原因。这名患者已经穷尽所有获批疗法，然而他对氯喹和trametinib构成的组合疗法产生了反应。
这位患者的肿瘤缩小了接近50%，并且在接受治疗后又生存了7个月。“这听起来好像不算多。”研究的第一作者Kinsey博士说。不过考虑到如果不接受治疗，这名患者可能在几周内就会去世，“这是一个非常显著的增长！”他们的这项研究发布在今年3月的Nature Medicines上。
▲Conan Kinsey博士（图片来源：Let’s Win！Pancreatic Cancer官网）
这一发现与北卡罗莱纳大学教堂山分校（University of North Carolina, Chapel Hill）研究团队在同期Nature Medicines上发表的研究，和美国国立癌症研究所（NCI）研究团队在PNAS上发表的研究不谋而合。这些研究都指出自噬抑制剂与MAPK信号通路抑制剂联用，可以抑制不同类型肿瘤的生长。而诺华和辉瑞的科研人员此前没有评估MAPK信号通路的作用。
“只有当特定信号通路被扰乱之后，肿瘤对自噬作用的依赖性才会显现出来。”McMahon博士说。
北卡大学的研究团队在Nature Medicines上发布的研究详细解释了这个现象。抑制MAPK信号通路会抑制糖酵解过程并且导致线粒体功能失常，而为了应对这些代谢过程的失常，肿瘤细胞会增强自噬活动。从这个角度来说，自噬功能是肿瘤细胞的后备能量来源。而氯喹作为自噬抑制剂能够阻断这一适应性反应，从而导致肿瘤细胞的死亡。
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对未来抱有希望
在最新研究成果的鼓舞下，犹他大学的Kinsey和McMahon博士启动了一项1期临床试验，使用羟氯喹和trametinib构成的组合疗法治疗胰腺癌患者。而本文开头提到的戈登-张伯伦先生有幸成为这项临床试验招募的少数几名胰腺癌患者之一。
▲Martin McMahon博士（图片来源：犹他大学官网）
“我很兴奋，因为它给与我一个治疗选择，除此之外，我别无选择。”戈登先生说。接受这一创新组合疗法治疗后，他感觉好多了，“我不但更有精力，食欲也回来了。”当初医生告诉他最多可以活4个月，如今5个月已经过去了。而且，由于这一疗法的副作用很小。医生告诉戈登先生他可能还可以再活1年，甚至可能5年！
“我对未来的态度有了很大的改变。”戈登先生说。他想去佛罗里达的小岛上度假，再多去几趟夏威夷，还想去阿拉斯加看看北极光。
“它给予了我很多希望，为我争取到了更多的时间！”戈登先生说：“现在处在研究阶段的抗癌疗法这么多，能争取到更多的时间，就有希望等来新疗法的诞生！”
而研发自噬抑制剂的科学家们正在为戈登先生的希望而努力。如今多家初创公司在针对介导自噬作用的信号通路上的不同靶点，开发更为有效和安全的自噬抑制剂。创新自噬抑制剂不但效力是羟氯喹的10倍，而且可以与癌症免疫疗法联用，进一步提高治疗癌症的效果。
抗癌自噬抑制剂领域的研发正在经历一场“复兴”，无论对于药物研发人员还是癌症患者来说，这都是一个令人充满希望的时代！
本文题图：Photo by Adam Baker, ‘Nobel Prize Medal in Chemistry’ CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr
参考资料：
[1] Anticancer autophagy inhibitors attract ‘resurgent’ interest. Retrieved May 3, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00072-1
[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. Retrieved May 4, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release/
[3] White (2019). Blockade of RAF and autophagy is the one-two punch to take out Ras. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1900800116
[4] Utah researchers identify potential treatment for pancreatic cancer. Retrieved May 9, 2019, from https://www.deseretnews.com/article/900058657/utah-researchers-identify-potential-treatment-for-pancreatic-cancer.html
[5] WormBook: The Online Review of C. elegans Biology. Retrieved May 9, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK116074/figure/autophagy_figure1/
[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Retrieved May 14, 2019. from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/summary/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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