导读Intro
控制压力：β受体抑制可阻断压力诱导的肺癌耐药
在咚咚肿瘤科收到的各类咨询中，来自家属的咨询远比来自患者的咨询要多。这些咨询里，最常见的就是：“医生，我家人刚刚查出癌症，我们都在想办法瞒着他/她，现在有什么好的治疗方法或者新药可以治疗的吗？”
在中国，情况大抵如此。确诊癌症后，往往医生会首先通知家属，而不是患者。癌症家属面临的第一个难题就是：应不应该告诉他/她们？
罹患肿瘤是否应该告诉患者？今天和大家聊的主题或许会帮你做出判断。
肿瘤患者的压力会导致靶向药物提前耐药！
提起“压力致癌”，大家应该并不陌生。在生活中我们经常听到类似“隔壁老张就是工作压力大，年纪轻轻就患了肺癌！”这样的判断。到了朋友圈各类养生热文里，更是把压力当作致病的第一杀手，百病之源。
关于压力与疾病的关系，文献中少有提及，并没有直接的证据证明压力是癌症明确的致癌因素。要真正搞清楚到底什么东西会诱发癌症，关注世界卫生组织公布的明确致癌物列表会是更明智的选择。
那么，压力对癌症患者无害吗？答案是否定的。除了压力诱发的一些副产物（例如吸烟、饮酒、失眠等）会直接增加癌症的发病率，压力本身对已经患上癌症的群体也会产生直接危害：
压力（应激）激素不仅促进肺癌细胞的生长，还促使非小细胞肺癌的TKI耐药的产生。
在一项国际级癌症研究中，研究者发现了压力（应激）激素促进肺癌细胞耐药的机制，还发现治疗心血管疾病的常用药β受体抑制剂，可有效阻断这一过程，解除癌细胞的此类耐药。
EGFR-TKI是常用的治疗NSCLC的药物，但患者最终都会产生耐药，大部分耐药与T790M突变相关。但有些患者耐药与T790M突变无关。该文解释了非T790M耐药的其他机制并提供了一些超前的临床提示。
研究者建立了EGFR-TKI应激激素耐药细胞模型，利用一代的厄洛替尼处理细胞，筛选出不含有T790M突变的耐药细胞，这些细胞对吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼都具有抗性。并发现这些细胞中白介素6（IL-6）表达显著增高。
研究者对应激激素导致的IL-6升高所涉及的信号通路进行了研究，并发现β肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能够抑制IL-6的表达，研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞，又发现使用沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，提示应激激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。
研究者将筛选出不含有T790M突变的耐药细胞分别种植到正常小鼠和压力模式小鼠上，发现压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。
那么是否在人体身上也存在类似情况？
回顾分析在Ⅲ期临床试验ZEST，在使用厄洛替尼的患者中，血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期（OS）显著缩短，分别为4.8个月和11.5个月。
回顾分析LUXLung3研究，未使用β受体阻滞剂的患者中，阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月；试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中，EGFR-TKI获益更多，阿法替尼组中位PFS分别为13.6个月，疾病进展风险下降了75%。
该研究从分子通路上解答了压力（应激）激素导致肿瘤细胞耐药的原因。简单说就是：压力（应激）激素与β受体结合，导致IL-6表达增高，激活下游通路，导致非T790M的耐药，而这种通路能被β受体抑制剂阻断，延长TKI的使用时间。
这是一个好消息，因为β受体抑制剂既便宜又容易入手，还能延长EGFR-TKI的效果。
但是这终归是一个细胞与动物上的研究，临床的结果也仅仅是回顾性的分析，缺乏进一步直接的临床试验，并且非T790M的耐药原因远不止这一条，还请病友们理性看待。
作为一项初步研究，压力（应激）激素是针对癌症治疗非常好的一个课题。压力（应激）激素与情绪有关，但压力（应激）激素的来源除了患者因患病而导致的心理、生理压力外，还可能与其他一些生理反映都存在关系。
回到文章开头的话题，是否应告诉患者罹患肿瘤的事实？在日本的一项研究中，85%-90%的患者都希望清楚了解自己的病情，而在美国，如果患者不知道自己的病情，医生做任何治疗都是违法的。
对各位家属而言，根据患者的承受能力，根据病情决定是否告知全部真相，把治疗的决定权交给患者。会是最好的应对方式。
参考文献：
Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(415).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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