靶向治疗的发展日新月异，近几年新代靶向药的研发及介入大大提高了疗效，晚期肺癌患者可用的靶向药也越来越多，一代不够用可以换二代三代，治疗方案早就不再局限于传统化疗，并且生存获益逐渐延长。对于EGFR/ALK突变的患者，更是有数据报道中位生存期可以达到六七年以上！没错，这类患者不用再数着天数过日子，肺癌已经逐渐成为“慢性病”管理的一员。不信？以下就给大家展示几个试验数据。
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三代奥希替尼助力EGFR
生存6年以上不是梦！
在中国人的肺癌患者中，高达40%左右都有EGFR突变。这类患者能从EGFR新药中获利，有更多有效的靶向药物及序贯用药方案，最新的靶向药为第三代TKI奥希替尼。美国一项关于奥希替尼耐药后的回顾性研究于2018年9月报道，纳入了118例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中82名来自MD安德森癌症中心，36名来自莫菲特癌症中心。
118名患者的中位年龄63岁，98%为腺癌，82%为晚期，66%的患者PS评分<2，26%有脑转移，所有患者都有T790M突变；6名初治患者（其中4名为T790M胚系突变，2名为原发T790M体系突变），112名患者之前接受过EGFR-TKI（靶向药）治疗，54名患者之前接受过化疗，16名患者之前接受过免疫治疗。只要是用了奥希替尼的患者都纳入分析，不管是既往治疗方案是什么，以及有无脑转等危险因素。
结果显示，奥希替尼的中位随访时间13个月，63%的患者仍存活，中位无进展生存期（PFS）8.4个月，自奥希替尼起的中位总生存期25.2个月。重要的是，这些患者自确诊起的中位总生存期（OS）71.9个月，意思就是有一半的晚期NSCLC患者活过了6年以上！6年……以前，这对于晚期肺癌患者来说简直难如登天，而现在却有一半的人做到了！
几年前，一代/二代EGFR-TKI的OS已经达到19-28个月，三代药的参战，可谓跨时代的进步，创下了历史新高。
更深入看，76例患者服用奥希替尼后疾病进展，其中47例患者耐药后继续使用奥希替尼，当中20例单药继续用，其余患者联合局部放疗、其他靶向药或PD1等等治疗。这47例患者的第二段中位无进展生存期为12.6个月，其中21名局部放疗的中位PFS为15.5个月，26名未放疗的中位PFS为8.2个月。24例患者耐药后停用奥希替尼而接受了其它治疗（包括PD1、化疗、临床试验、其他靶向药及放疗）。这24名患者的中位总生存期比47名耐药后继续使用奥希替尼的患者要短5.1个月。
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ALK突变靶向药序贯治疗
中位OS达到了7年以上
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是NSCLC常见的驱动基因突变类型之一，发生率在3%-5%。第一代ALK抑制剂是克唑替尼。经典的III期临床研究PROFILE 1014结果显示，克唑替尼组和标准化疗组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为10.9个月和7个月，两组客观缓解率（ORR）分别为74%和45%。在2017年ESMO年会上，PROFILE 1014研究公布总生存期（OS）数据，化疗组为47.5个月，而克唑替尼组的OS未达到（NR），意味着克唑替尼组的中位OS是4年以上，很有机会突破5年。这部分晚期肺癌患者的生存期达到5年及5年以上逐渐变为现实。
ALK一代TKI耐药后序贯治疗,成功延长生存期
与其他TKI药物治疗一样，克唑替尼治疗后耐药也是临床上面临的问题。所幸，冠有“钻石突变”之称的ALK阳性患者，新一代ALK-TKI正在不断涌现，国内上市的塞瑞替尼和艾乐替尼都已经进入一线及二线的治疗推荐。国外还有布加替尼及劳拉替尼保底，克唑耐药后无须担心无路可循。
2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，Alice T. Shaw教授团队的壁报交流研究结果显示，一线克唑替尼，二线序贯新二代ALK抑制剂艾乐替尼，患者的5年总生存率达到59%，就是说超过一半的患者活过了5年！
随着临床研究的不断深入，ALK抑制剂不断带给我们关于OS的惊喜。2017年3月发表于《Oncotarget》杂志的法国真实世界研究结果显示，一线克唑替尼，进展后序贯新一代ALK抑制剂，中位OS可以达到89.6个月之长，有一半以上患者活过了7年以上！
长生存期的研究报道枚不胜数。2018年11月《JTO》杂志发表来自美国的临床研究结果同样显示，克唑替尼作为一线的全程序贯治疗能使患者的中位OS达到81个月。从上述数据来看，让ALK阳性晚期NSCLC成为“慢病管理”的目标似乎已经实现。
当然，ALK靶向药众多，如何“排兵布阵”使患者的生存获益最大化受到临床医生的广泛关注。是否先一代再序贯二代三代，还是直接二代？目前主要有两种观点：
● 治疗之初就应选用PFS最长的药物。
● 如果治疗初期就选用新一代ALK抑制剂，如果出现耐药将为后续治疗带来难题。
针对第二个观点，其实有研究指出各个ALK靶向药对不同位点有各自的抑制能力，在一线ALK-TKI耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用相应的另一种靶药，理论上还有机会再用上同一代TKI或用回上一代TKI，无线序贯，将获益最大化。
参考文献：
1.Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer [J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2167-2177.
2.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017. 8(13): 21903-21917.
3.Natural history and factors associated with overall survival in stage IV ALK rearranged non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2018. S1556-0864(18)33533-0.
4. Xiuning Le et al. Landscape of EGFR -dependent and -independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy post-progression in EGFR-mutant NSCLC.2018
本文仅供医学药学专业人士阅读
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