和癌症的斗争有点像一场牌局，既然是牌局就有技巧，把手头的牌最大程度地用好才能争胜。近期Future Oncology期刊上发表的一项研究成果，就让我们见识到了，如何让EGFR靶向药这张牌成为制胜王牌。
这项名为GioTag的真实世界研究数据显示：对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，使用阿法替尼作为一线治疗，在出现获得性T790M耐药突变后换用奥希替尼，能让靶向药治疗的整体时间达到27.6个月！
而对EGFR突变更为常见的亚洲患者，研究中的中位治疗时间更是高达46.7个月[1]！这是首次有研究证实，通过使用合理的靶向药治疗顺序，能将EGFR突变患者靶向药的治疗时间最大化，从而让患者得到持续临床获益。
只做到识别基因对症用药，还真不算把靶向药用好
EGFR靶向治疗的领域可以说是群雄争霸，三代靶向药你争我抢，但不管一线用药是哪一种，疾病进展都难以避免。要把对抗EGFR突变的牌打好，最好在疾病进展后还有下一手牌可打。
然而影响第二手牌的，还有另外一个关键因素——EGFR20号外显子上，T790M这个让人头疼的获得性耐药突变，一代/二代TKI靶向药治疗后病情进展的患者中60%会出现T790M突变，要应对它，第二手牌奥希替尼效果不错[2]。
图里黄色的部分，就是让人咬牙切齿的T790M突变
但如果一开始就使用奥希替尼，却也不见得好。虽说奥希替尼一线治疗的效果不错[3]，但它也不是万能的，而且耐药机制复杂，一旦出现耐药，其他的靶向药未必能奏效[4]，大多数患者只能选择副作用更大的化疗这一条路了。
那如果优化治疗顺序，先用其他一代二代靶向药，等到T790M这个大敌压境，再使用奥希替尼呢？从理论上说，这种策略应该比直接用奥希替尼更好，不过理论优势能不能转化成实际疗效，还需要临床数据的检验。
从理论优势到真正造福患者，临床就是必过的一关
GioTag研究就是依据这种设计开展的，这是一项在全球开展的真实世界回顾性研究，招募的是存在EGFR两大经典突变，且此前未接受过靶向治疗的患者，一线使用阿法替尼治疗，在出现T790M突变后使用奥希替尼。
研究的主要终点设定为患者的靶向药治疗总时间，也就是从服用阿法替尼开始到奥希替尼治疗后，病情进展或其他原因导致靶向治疗结束，或患者死亡的时间长度，最终入组了204名患者。
研究的中位随访时间达到28.2个月，随访显示，阿法替尼接奥希替尼的治疗方案，让患者的中位治疗时间达到27.6个月，截止数据统计时，有52%的患者停止了治疗，绝大多数是奥希替尼治疗后出现了病情进展。
27.6个月的治疗时间，比奥希替尼直接一线治疗的时间更长[3]，而亚组分析更是体现出了此治疗顺序的优势群体。
首先是对亚洲患者，GioTag中入组的亚洲患者占到了1/4，这些患者的治疗时间达到了46.7个月，是所有亚组中获益最明显的！此外，入组患者中存在19号外显子缺失突变的，获益也相对更好，治疗时间比L858R突变长10个月。
延长治疗时间对患者的获益，也直接体现在了患者的生存率上。从数据来看，GioTag研究中患者的2年和2.5年生存率分别是79%和69%，这在同类研究中也是相当出色的数据[5-6]。
不过由于随访时间偏短，目前患者的总体生存期数据还不成熟，同时作为研究次要终点的奥希替尼耐药机制，由于接受基因测序的患者人数偏少，也没有明确的答案，显然这些问题还有待进一步研究的探索。
主持GioTag研究的奥地利专家Maximilian Hochmair表示：“在靶向治疗选择越来越多的今天，我们需要了解多线用药对患者预后的影响，GioTag研究的结果显示，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，先阿法替尼后奥希替尼的策略相当有效，能给大量患者带来持续临床获益，重要的是，还能同时延长患者至化疗的时间。[7]”
“奥希替尼用于一线治疗的临床研究结果显示，其一线治疗后耐药的机制更加复杂，一旦耐药后续选择就很有限，所以我们通常会把奥希替尼留到二线治疗。研究中79%的2年生存率显示，阿法替尼接续奥希替尼的治疗，可能延长出现T790M获得性耐药突变患者的生存期，尤其是19号外显子缺失突变的患者。[8]”
先二代后三代的靶向药物治疗顺序，可有效延长患者的靶向药物治疗时间
虽然战胜癌症这个对手很难，但把手中的牌打好才能多一分胜算，当然，前提是挑对牌。不同的EGFR靶向药疗效并不一样，而作为二代靶向药，能够不可逆结合EGFR、HER2等多个位点的阿法替尼有着自己独特的优势。
对于EGFR突变患者中占到50%的19号外显子缺失突变，对比化疗，阿法替尼能将患者的生存期延长一年，这是其他一代和二代靶向药都无法实现的[9]；而对于非经典突变患者和脑转移患者，阿法替尼的疗效也非常出色[10-11]。
19号外显子缺失突变，占到了全部EGFR突变阳性患者的一半
在三代EGFR靶向药都纳入医保，百花齐放的今天，准确把握最合理的治疗方案，“把靶向药玩出花”，才能让患者得到更多的获益，GioTag研究就是这样的典例。
参考资料：
1.Hochmair M J, Morabito A, Hao D, et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study[J]. Future Oncology, 2018, 14(27): 2861-2874. https://doi.org/10.2217/fon-2018-0711
2.Mok T S, Wu Y L, Ahn M J, et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(7): 629-640. DOI: 10.1056/NEJMoa1612674
3.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
4.Oxnard G R, Hu Y, Mileham K F, et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(11): 1527-1534. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969
5.Paz-Ares L, Tan E H, O’byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(2): 270-277. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw611
6.Ahn M J, Tsai C M, Shepherd F A, et al. Osimertinib in patients with T790M mutation‐positive, advanced non–small cell lung cancer: Long‐Term follow‐up from a pooled analysis of 2 phase 2 studies[J]. Cancer, 2018. https://doi.org/10.1002/cncr.31891
7.https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/giotagsequencingresults
8.https://specialty.mims.com/topic/optimizing-nsclc-management-with-egfr-tkis?channel=multi-specialty
9.Yang J C H, Wu Y L, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(2): 141-151. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71173-8
10.Shen Y C, Tseng G C, Tu C Y, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations[J]. Lung Cancer, 2017, 110: 56-62. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.06.007
11.Schuler M, Wu Y L, Hirsh V, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non–small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(3): 380-390. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.11.014
本文仅供医学药学专业人士阅读
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