阿法替尼，EGFR罕见突变晚期非小细胞肺癌克星！

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，每年新发肺癌病人中非小细胞肺癌就占了80%～85%。

在我国，EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点，高达40%的NSCLC患者都存在EGFR突变，主要发生在18~21外显子，最常见的敏感突变是19外显子缺失和21外显子L858R两种类型，这两种突变用靶向药效果非常好。

除了它们之外，EGFR上还存在一些罕见突变，比如G719x、L861Q和S768I等，这些罕见突变对靶向药的响应怎么样呢？

今天，小编就和大家一起聊聊阿法替尼和这些罕见突变的故事。

提起肺癌的EGFR靶向药物，一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳众所周知，二代药物阿法替尼耳熟能详，三代药物奥希替尼星光熠熠。

科学家将 阿法替尼 划分为EGFR的二代药物，那么它为啥被称为二代药物呢？

 

 

EGFR TKI目前有三代，除了时间先后以外，还在药物作用机制上有不同（图1）：

 

■ 一代：抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆）

■ 二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆），还能抑制EGFR相关的蛋白

■ 三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）

 

图1  EGFR-TKI工作机制示意图

 

和第一代药物相比，阿法替尼有两个明显特点：

第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了。打个比方，药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合，一代药物之所以可以起效，就是因为可以有效占据这个锁孔。然而，一代药物的结合力不强，容易发生脱落，而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大，成为一把不会轻易脱落的钥匙，牢牢结合，理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可以对付EGFR以外的其他突变，也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔，也可能延缓部分患者耐药问题。

近日，阿法替尼再次带给我们惊喜——它或许可以成为EGFR罕见突变晚期非小细胞肺癌的克星！

发表在《lung cancer》杂志上的一篇最新文章中（图2），IchidaiTanaka教授研究团队对EGFR-TKI治疗的患者进行回顾性分析，与第一代EGFR-TKIs进行比较，评价阿法替尼在EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者中的临床疗效。

 

图2  发表在《肺癌》杂志的论文

 

研究共纳入177例EGFR突变肺癌患者，其中，以女性患者为主导（男67：女110），年龄在35-87范围内，89.8%（159例）的肺癌病人携带常见EGFR突变，10.2%（18例）携带EGFR罕见突变。

本组实验肺癌患者的临床特征与既往研究表现一致，EGFR突变更青睐女性以及无吸烟史患者（表1）。

此外，18例罕见突变患者按约1:1随机分配到第一代和第二代EGFR-TKI治疗组，临床特征表现如下（表2）：

 

表1  177例EGFR突变肺癌患者的临床特征

 

表2  18例罕见EGFR突变肺癌患者的临床特征

 

在回顾性分析中（图3），第一代EGFR- tkis组的总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）与既往报道一致，阿法替尼的疗效在EGFR罕见突变患者中较第一代EGFR-TKIs有统计学上的显著优势。

 

图3  常见与罕见EGFR突变患者无进展生存(PFS)

 

在治疗EGFR罕见突变患者上，35个月的跟踪随访，阿法替尼治疗效果在统计学上具有压倒性的显著优势，来来来，搬板凳排排坐感受一下（表3）：

 

研究结果

无进展生存期（PFS）：

 

15个月内，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR罕见突变患者的PFS呈断崖式下降，在短短五六个月内PFS从100%降至约25%。阿法替尼治疗组在15个月内无大波动，PFS基本稳定在80%。截至数据采集日期，阿法替尼组PFS仍然显著高于吉非替尼或厄洛替尼治疗组（40%：12%）！

 

总缓解率（ORR）：

 

阿法替尼治疗组ORR为75%，吉非替尼和厄洛替尼ORR为40%，35%的差距显得十分可观。

 

疾病控制率（DCR）：

 

阿法替尼对疾病的控制率达100%，同期的吉非替尼和厄洛替尼组则显示为80%，两者对比阿法替尼更为优胜。

 

疾病进展（PD）：

 

最让人心动的是，阿法替尼治疗组病人的疾病进展率为0！

 

表3  EGFR- TKIs对罕见EGFR突变患者中的疗效

 

我们对癌症治疗中最关心的问题，在这个研究中都做了细化讨论：

对于EGFR罕见突变病人，接受阿法替尼治疗后，表现出更高的无进展生存期、治疗响应率以及百分百的疾病控制率和零进展率。

在既往研究中，阿法替尼由于其不可逆性抑制EGFR蛋白导致诸多副作用，比如腹泻、皮肤问题、口腔炎等，除有肝功能问题而担忧肝损伤或者孕妇患者保胎需要以外，对于其他副作用的担忧，其实并无十分的必要。

总体而言，患者获得的长期效益远大于副作用的危害，阿法替尼已成为EGFR罕见突变晚期非小细胞肺癌的克星！

 

参考文献：

1. Tanaka, I., M. Morise, Y. Kodama, A. Matsui, N. Ozawa, S. Ozone, D. Goto, A. Miyazawa, T. Hase, N. Hashimoto, M. Sato and Y. Hasegawa (2018). “Potential for afatinib as an optimal treatment for advanced non-small cell lung carcinoma in patients with uncommon EGFR mutations.” Lung Cancer.

2. Wang, Y., H. Liu and J. Chen (2010). “[The predictive value of EGFR status in non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs].” Zhongguo Fei Ai Za Zhi 13(4): 375-379.