EGFR突变患者：TMB越低，活得越久！

肿瘤突变负荷（也就是TMB）是一个预测PD-1疗效的指标，如果TMB高则PD-1等免疫药物的疗效会好一些。

但最近的研究表明TMB和靶向药物的疗效、靶向药物耐药竟然也有相关性：

 

研究发现

 

1.  在EGFR突变的肺癌患者中，发现TMB高则EGFR靶向药物的临床疗效相对差。推测TMB高则靶向药物更容易耐药。

2.  TP53这个抑癌基因突变在高TMB的患者中更容易出现。

3.  与治疗前相比，EGFR突变的患者在靶向药物耐药后，往往TMB更高。

 

这些究竟是否靠谱呢？

我们拿到肿瘤突变负荷的时候，往往只看对免疫治疗药物PD-1的影响，没有意识到对靶向药物治疗的影响，今天给大家解读一篇最新发布的文献，我们看看上面的一些发现是否有依据：

这一研究针对的病人主要是晚期、转移性肺腺癌，存在EGFR基因19外显子缺失突变，21外显子L858R点突变。

患者使用第一代或第二代靶向药物治疗。主要评估两个指标，一个是停药前持续服药时间（TTD），另一个是大家比较熟悉的总生存期（OS），主要推断这两个指标跟肿瘤突变负荷TMB的关系。

共有153名EGFR基因突变的肺腺癌纳入了这项研究。

首先，相比EGFR基因没有发生突变的1849名病人（他们可能是其他基因发生了突变，而不是EGFR），EGFR突变肺癌病人的TMB数值要低，二者分别是3.77和6.12，相差了近一倍。

究其原因可能是如果存在一个强势的驱动基因如EGFR或者ALK，则肿瘤可能没有特别强的进化压力，他们的肿瘤突变负荷低，一般耐药也往往在EGFR和ALK本身的二次突变。

 

 

我们来看看EGFR突变肺癌病人，如果将他们的肿瘤突变负荷再进行细分，分为高、中和低几个水平。

 

■  低TMB：≤2.83突变/Mb；

■ 中间TMB：2.84-4.85突变/Mb；

■  高TMB：＞4.85突变/Mb；

 

我们继续来看这三组病人在EGFR靶向药物治疗的疗效情况：

 

01

TMB低则EGFR靶向药物疗效好

 

结果表明：TMB越低，则EGFR阳性肺癌病人从靶向药物获益越明显！

停药前持续服药时间（TTD）：低TMB为17个月，中间TMB是16个月，二者相差不大，但是高TMB的TTD为10个月，这个差距就比较大了，缩短了一半。

总生存期（OS）：低TMB的OS为41个月，中间TMB的OS是37个月，但是高TMB的OS为21个月。低TMB和高TMB的总生存期相差了一倍。

 

 

如果我们将EGFR突变的肺癌病人，按照TMB高和低分为两组，那么他们停药前持续服药时间TTD和OS区别也是非常明显的。低TMB的TTD和OS分为17个月和41个月，而高TMB的TTD和OS分为10个月和29个月。

在其他几个亚组分析中，中低TBM的TTD和OS都是明显要好于高TMB，包含从不吸烟的病人。

吸烟状态并不是导致TMB高低的唯一原因。而且比较有意思的是，吸烟状态单独并不影响停药前持续服药时间TTD和OS，也就是说吸烟并非与靶向药物的疗效存在着必然的因果关系，当然是否影响免疫治疗疗效目前还不能确定。

 

 

再说一下TP53，如果中低水平的TMB里存在TP53，那么病人使用靶向药物的疗效会有影响吗？

结果表明如果将TP53基因突变纳入进去，在低TMB/中TMB的病人里，他们的TTD和OS与高TMB的病人仍有区别。当然在高TMB的病人中往往也同时存在TP53基因。

 

 

如上图所示，高TMB的病人往往伴随有其他的基因突变，这并不只是TP53，也可能正是因为如此，所以高TMB的病人往往容易靶向药物耐药，从靶向药物获益的时间较短。 

 

02

TMB、T790M与耐药机制

 

研究表明，如果病人在使用EGFR靶向药物之后，发展成了耐药，则TMB会变高。从最开始的3.41突变/Mb变成了6.56突变/Mb。

本研究对84名病人进行TMB的评估，或者是使用血液样本，通过数字PCR的方式评估T790M突变，或者使用组织样本检测多个基因，以及评估T790M突变。其中45个病人发现有T790M突变，比例为54%，也就是T790M突变还是一个比较主要的耐药原因。

 

 

但是T790M介导的耐药引发的TMB升高不明显，从最初的3.77突变/Mb，变为了4.77突变/Mb。

这也就是说当一个病人具有比较明确的耐药突变，这个耐药突变可以驱动肿瘤增殖，对靶向药物产生抗性，它们的选择压力是相对较小的，这就可能反映在肿瘤突变负荷要低一些。

从这个维度来的，如果EGFR突变的病人想去试试PD-1等免疫治疗，如果T790M导致的获得性抗性，那么其可能从PD-1治疗获益的可能会会更小，当然我们不排除个别案例情况。

 

03

总结

 

今天给大家带来的文章是一个被大家常常忽略的指标TMB与靶向药物之间疗效关系。

我们有时检测基因突变的时候，只是检测几个常见的基因EGFR，ALK，因为测多了也没有药物，其实这里有很大的误区：

如果只是测EGFR和ALK基因，这两个基因突变频率加起来也就是40%，如果是阴性，那么真不是这两个基因突变，还是检测样本或者漏检的问题呢？

这时候如果再想重复检测，发现已经没有了珍贵的组织样本了。

今天的这个文章再次提醒我们：

检测基因数目多的好处，一是不会漏检，其次是TMB这个指标可以判断靶向药物的疗效，协助推断耐药时间长短。

要检测TMB这个指标，只能是同时测几百个基因，上千个基因才能分析出来。

 

 

最后，我们以上方编译的一张路线图做个总结。

 

参考文献：

1、Offin M, et al., Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res. 2018 Jul 25.

2、Cheng ML, et al., Does TMB Impact the Effectiveness of TKIs in EGFR-Mutant NSCLC? Clin Cancer Res. 2018 Sep 6.