HPV疫苗：不仅能预防癌症，还可能治疗癌症！

今年10月份，FDA通过了9价HPV（重组人乳头瘤病毒）疫苗（Gardasil 9）的补充申请，自此，9价HPV疫苗的适应接种人群从之前的9-26岁扩大到了9-45岁的女性及男性。

接种人群的扩大让HPV疫苗可以惠及更高年龄的患者，且可以惠及男性，这让HPV获得了更大的关注。

而我们通常所说的HPV疫苗一般是指HPV预防性疫苗，那么，HPV疫苗是否也可以用于癌症的治疗？

答案是肯定的！

近年来，HPV治疗性疫苗的开发也如火如荼，很多已经进入临床II、III期，不久或可面市。如果把HPV预防性疫苗比作抵抗癌症的“盾”，那么，HPV治疗性疫苗就是抗击癌症的“矛”。

下面，带大家一起来看看HPV疫苗的“盾”与“矛”：

 

何为HPV ？

HPV是英文Human Papilloma Virus的缩写，翻译成中文是人乳头瘤病毒。

现有的研究证明，HPV与宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、咽喉癌、阴茎癌、咽喉癌、尖锐湿疣等多种人类疾病有关，表一给出了HPV可导致的女性及男性疾病及其与HPV相关率。

 

 

在此，笔者想划一下重点：

①.  近乎全部（99.7%）的宫颈癌都是由高危型HPV持续感染引起的，画个图给大家体会一下：

 

 

②.  HPV不但与宫颈癌有关，还与肛门癌等多种人类疾病有关；

③.  HPV不但与女性疾病有关，还与阴茎癌等多种男性疾病有关。

 

何为HPV疫苗？

我们首先需要明确一点：

HPV不止一种亚型，先分离鉴定的亚型就达130余种，而且，不同的亚型侵袭的组织部位有别，关联的疾病也不尽相同。我们通过表格来看一下这些关系：（表二）

 

 

那么，所谓HPV疫苗，广义上讲自然就是用来预防这些疾病的疫苗，但目前我们常提到的HPV疫苗（可称作狭义HPV疫苗）通常是指用来预防宫颈癌的疫苗。而HPV疫苗的“价”是指这些疫苗所能防御的HPV亚型，所以，HPV疫苗的“价”越多，能够预防的疾病亚型也就越多。

目前，已经上市的HPV疫苗有“二价”，“四价”，和“九价”三种，我们通过表三一起了解下这些疫苗的具体信息：

 

 

以上三种疫苗目前均在我国上市，其中九价HPV疫苗是今年上半年刚在我国获批上市。

值得一提的是，相对于二、四价HPV疫苗，九价HPV疫苗包含了亚洲人最容易感染的HPV52、28两种亚型，因此在我国上市至关重要。而且，九价HPV疫苗覆盖足以预防90%以上的宫颈癌。

 

HPV疫苗适宜接种人群

1）先谈男女：

就FDA批准的情况来看，二价HPV疫苗仅适用于女性接种，而四、九价HPV疫苗女性、男性均可接种。

2）再谈老少：

就共性来看，这三种HPV疫苗推荐接种年龄都是9-26岁，且一般认为最佳接种年龄为9-14岁。

在本次新批准之后，九价HPV疫苗可适用于9-45岁的女性及男性，但27-45岁的新适应范围目前尚未在国内获批。

根据我国2017版《子宫颈癌综合防控指南》建议，我国宫颈癌疫苗接种的重点人群是13～15岁女孩。

 

接种HPV疫苗有哪些注意事项？

接种者需要将过敏史、月经史、怀孕等情况告知医生。

一般地，对乳胶有过敏反应人群禁用二价HPV疫苗；对酵母有立即过敏反应人群禁用四、九价HPV疫苗。

其次，患有中重度疾病人群需要延缓注射HPV疫苗；以及在使用某些免疫制剂、感冒等身体处于不稳定地状况下需要延缓注射HPV疫苗。

虽然目前HPV疫苗对孕妇、胎儿显示没有危害，但是建议孕妇或准备怀孕的女性，不建议注射HPV疫苗；如果注射第一针后发现怀孕，也要暂停注射疫苗，待产后继续补充完成接种；如果接种疫苗完成后想要怀孕，建议等待3-6个月在做考虑。

最后需要指出地是，虽然接种九价HPV疫苗可以预防大部分宫颈癌，但仍然不能预防所有致癌高危型HPV感染，因此，即使接种了宫颈癌疫苗，仍然需要定期进行宫颈癌筛查。

 

六类HPV治疗性疫苗及其特征

前面所说的HPV疫苗是指 预防性疫苗，并不能治疗已经发生的HPV相关疾病。

近年来，随着基因组学和蛋白组学对肿瘤抗原的解析，针对各种抗原设计的治疗性疫苗开始了动物和人体临床试验，HPV治疗性疫苗也应运而生。

就HPV的致癌机制而言，目前HPV治疗性疫苗针对的靶抗原基因主要是E6、E7、E2、E5。其中，E6、E7蛋白被认为是最重要的致瘤蛋白，在体内可持续表达于HPV阳性的细胞；E5蛋白主要通过增强表皮生长因子受体的活性来实现致癌能力。

而就HPV治疗性疫苗组成成分而言，可将其分成6大类：肽类疫苗、蛋白疫苗、载体疫苗、DNA疫苗、树突细胞疫苗以及过继细胞疫苗。至于这几种治疗性疫苗的优缺点，请看表四总结。

 

表四：六类HPV治疗性疫苗及其特征

 

目前HPV治疗性疫苗的临床前及临床研究现状

表五统计了目前研发进展较快的临床前及临床研究阶段的HPV治疗性疫苗，其中，进展最快的MVA E2治疗性疫苗已经进入临床III期研究，该疫苗能有效刺激机体产生针对HPV的免疫反应并使高级别病变减退。

 

表五 HPV治疗性疫苗的临床前及临床研究现状

 

针对1176例HPV引起上皮内病变的女性和180例仅患有疣的男性中开展的Ⅲ期临床试验显示，MVA E2治疗性疫苗能使89.3%女性的病变消退，100%男性的病变消退。

表五中所示HPV治疗性疫苗临床试验针对宫颈癌的有：E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）、TA-HPV以及HPV16E7等。其中，E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）是由Advaxis公司开发，是一种基于HPV16 E7抗原的灭活减毒李斯特菌载体疫苗，其I期临床显示，所有患者均可耐受此疫苗，且15例传统疗法失败的晚期患者中有8例病情得到控制，治疗的12个月总生存率为38.5%。

值得一提的是，2018年7月，FDA批准了一项I/II期临床研究，该研究联合了阿斯利康的PD-L1单抗药物——度伐鲁单抗（durvalumab，I药）与E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）治疗晚期、复发难治性HPV相关宫颈癌和HPV相关的头颈癌。

如下图所示，该临床试验将比较I药、ADXSⅡ-001二者单用及二者联合用于治疗的疗效。笔者认为，二者强强联合，必会擦出神奇的火花！

 

图：度伐鲁单抗（durvalumab，I药）联合ADXSⅡ-001治疗宫颈癌、头颈癌实验设计

 

从上面分析来看，HPV治疗性疫苗的研究所取得的进展也是非常积极的，对相应疾病的治疗效果可观，这些积极的临床研究数据都将推进这些疫苗的上市进程。

而且，随着HPV治疗性疫苗开发技术的不断成熟，未来定会不断出现更多更优秀的HPV治疗性疫苗。

更值得期待的是，HPV治疗性疫苗与PD-L1等明星药物联合用于相关疾病治疗的研究已经取得了一定进展，这些治疗方式的创新，也给癌症的治疗带来了新的希望。

最后，提醒一下读者，如果您或您的亲人朋友有相关病情，不妨向医生咨询相关临床应用，说不定可以获得惊人的治疗效果。

 

参考：

1. 赵爽 , et al., HPV治疗性疫苗研究进展, 2018, 《中华预防医学》

2. Ricardo Rosales，et al., Regression of Human Papillomavirus Intraepithelial Lesions Is Induced by MVA E2 Therapeutic Vaccine,2014, Human Gene Therapy

3.http://www.firstwordpharma.com/node/1578748#axzz5LPwlfcKL