ESMO热点:泰瑞沙（AZD9291）最新耐药机制揭秘！

肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症类型，非小细胞肺癌占肺癌的85%左右。

其中非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的EGFR基因突变概率，而EGFR基因的突变对应的靶向药物有一代药物特罗凯、易瑞沙，三代药物泰瑞沙（也就是我们熟知的AZD9291）。

 

 

随着三代药物泰瑞沙上市，耐药的问题也逐渐浮出水面：

泰瑞沙药物的耐药机制是什么？第四代EGFR靶向药物管不管用？我们一起来看看2018年欧洲肿瘤学年会的报道：

先来看看下面张图，是目前关于AZD9291，也就是泰瑞沙耐药机制的报道的耐药原因。

 

 

一线治疗是指，病人刚确诊时第一次使用的药物就是泰瑞沙。

二线及以后则是指，病人确诊时可能先使用的化疗，或者第一代靶向药物易瑞沙，然后再次使用泰瑞沙进行治疗。

我们可以看到不管是一线还是二线及以后，泰瑞沙的耐药主要还是C797S和MET基因扩增。

也就是为何很多病人之后使用AP26113联合爱必妥，或者一代药物和三代药物联合，或者泰瑞沙与MET靶点的XL184联合。

但问题是为何还是有那么多病人没有效果呢？

 

 

上面这张图是2018年ESMO大会，对于一线使用泰瑞沙的耐药机制的分析，我们看上图两个方框的注释部分。

C797S耐药突变占比为7%，而MET基因扩增的比例是15%，即便是这样，他们的占比还是最高的，其他的耐药基因突变比例都是1%，2%，非常的零散。

也就是说，如果一代药物耐药后有50-60%出现T790M耐药突变，盲试泰瑞沙还是不错的选择。但是一旦一线使用的泰瑞沙耐药了，根据C797S和MET扩增的概率来猜测盲试药物，成功的概率在7%和15%，都是比较低的。

当然这项研究也仅仅是一家之言，我们看看另外一项同期报道的研究，看看泰瑞沙耐药后的具体情况：

 

 

如上图所示，泰瑞沙耐药之后，进行的系统检查，EGFR基因的获得性耐药突变概率占21%，MET基因扩增的比例占19%，细胞周期改变的基因占比12%，最高的一个比例是什么呢？

是占比为49%的T790M耐药突变位点的丢失。这其实与我们实际观察到的很相近，很多病人9291耐药之后做的基因检查发现只有19del或L858R的敏感位点，但是耐药的T790M丢失了，推荐的药物是一代药物易瑞沙和特罗凯。

这里有一个很有意思的问题，那就是三代药物都耐药了，现在检查报告推荐一代药，是不是肯定无效呢？那上面这种研究结果我们又该如何解释呢？

据了解，有病人是在三代药物停止后，换位一代药物之后还是会有效的。但是奇怪的是有效的时间很短，不再像是第一次用靶向药物，十多个月的无进展生存期。这里可能主要的一个问题是耐药机制的异质性。也就是我们只是看到了T790M丢失的结果，还有其他的耐药原因，如小细胞转化，鳞癌转化。或者其他共存的耐药基因突变。

 

 

接着上一张图，我们再看看C797S占比的情况，其实在第二项研究中，EGFR基因的所有突变导致的泰瑞沙耐药占比21%，其中C797S占比15%，其他的还有L798I8Q等这种罕见突变。

对于没有存在C797S，只存在罕见突变的情况下，使用代号为2992的阿法替尼会管用吗，我觉得是可能的。

一定不能一直用一个很绝对化的理念限定：觉得泰瑞沙是三代靶向药物，泰瑞沙耐药了，吃一代药物特罗凯或二代药物阿法替尼一定没有效果。

并不是这样，肿瘤的耐药原因远比我们想象的复杂。

我们来简单梳理一下：

①    泰瑞沙耐药≠C797S和MET扩增：不是所有的泰瑞沙耐药原因都是C797S，或者都MET基因扩增，通过上面两个研究我们看到了概率都是很低的。

没有测出来C797S不代表泰瑞沙没有耐药。所以，我们不能就指望EGFR的四代药物上市，泰瑞沙耐药的问题就都解决了。

②    泰瑞沙的耐药机制是非常复杂的，基因突变频率都比较低，没有主流的基因变异。

所以，如果可能，尽量不要挨到泰瑞沙耐药，现在很多研究，比如联合二甲双胍，抗血管的贝伐单抗，以及靶向和化疗的联合等等。也就是在靶向药物吃着很舒服的时候，就应该要未雨绸缪。

③    泰瑞沙耐药了，检测出的基因变异是T790M丢失，推荐吃一代靶向药物。这个时候能不能吃一代靶向药物？有没有效果？有效时间多长？

目前确实还不能知道。而且应该也没有一个标准的答案。

因为之前的研究表明三代药物一线使用治疗数据是比一代药物要好的，现在三代药物耐药让病人吃一代药物，这不是开玩笑吗？但是目前的研究数据是这样，也可能真是管用。

泰瑞沙这个药物逐渐进入我们的视野，我们这个药物寄予了很高的期望。因为它用下去真是见效果。

虽然我们非常害怕耐药这个问题，但是也必须要去面对。来自2018年ESMO的两项研究表明，泰瑞沙的耐药原因是十分复杂的。

建议处于这个治疗时期的病人，一定最好做分子诊断，如病理分型，耐药基因变异这种，选择有针对性的治疗措施。

不建议处于泰瑞沙耐药阶段的病人在盲试药物中耽误太多时间，那个时候病人的体质不是很好，而且肿瘤这个坏家伙——它可没闲着，它可能会变得越来越复杂，越来越难以通过药物控制。

 

参考文献：

1、Vassiliki Papadimitrakopoulou，et al., ANALYSIS OF RESISTANCE MECHANISMS TO OSIMERTINIB IN PATIENTS WITH EGFR T790M ADVANCED NSCLC FROM THE AURA3 STUDY, 2018 ESMO

2、Suresh S Ramalingam, et al., MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST-LINE OSIMERTINIB: PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY, 2018 ESMO