PD-1联合DNA疫苗：PD-L1表达提高，80%肿瘤缩小

PD-1治疗自2015年以来一直都是人们讨论的热点，适应癌种广、能持续有效、副作用比化疗小，唯一的毛病就是有效率低——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？

众多PD-1联合疗法层出不穷，之前，咚咚已经报道过PD-1的得力助手——AM0010，通过强化肿瘤免疫而强化PD-1的治疗效果。今天，我们来看下PD-1联合一种神奇的DNA疫苗的临床试验结果。

前列腺癌，是伴随生活质量提高人均寿命不断延长不可避免的存在，近年来发病率不断上升。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是非常棘手的类型，目前药物平均只能延长患者3到4个月的寿命。那么，PD-1在治疗此类病人中，是否同样效果出色呢？

之前的研究已经表明，虽然PD-1联用恩杂鲁胺有一定的治疗效果，但是免疫治疗的单药疗效却还未得到明确证实[1, 2]。还有其他的免疫药物可以提高PD-1在肿瘤治疗中的抗癌活性吗？

pTVG-HP疫苗就这种走入科学家的视野，它是一种DNA疫苗，由编码前列腺酸性磷酸酶PAP的基因构成，能够在病人体内表达前列腺酸性磷酸酶，进一步激活病人免疫系统的抗肿瘤活性。之前的研究已经证明，pTVG-HP疫苗的使用，能够增强循环肿瘤细胞上PD-L1的表达[3]。

说干就干，这个临床试验找了26名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者平均年龄73岁（前列腺癌患者一般年龄都比较大）[4]。

患者们被随机分到两个治疗组，虽然都是PD-1联合pTVG-HP疫苗，但是用法不同。第一组是两种药物同时联用；而第二组是先用pTVG-HP疫苗治疗10周，在第12周时再开始使用PD-1，具体研究设计如下图：

在疗效方面，两组间的无进展生存期并无显著性差异，平均无进展生存期为5.7个月，期待后续总生存期的数据公布。其中，同步组和先用疫苗组中分别有80%和33%的患者出现了肿瘤缩小，两组分别有61.5%和8.3%的病人出现了血清PSA指标下降（图B，蓝色是同步组）。同步组中，有一名病人出现了PSA的完全缓解，有3名病人PSA指标下降幅度超过了25%，这3名病人中的2人同时也出现了肿瘤组织的缩小。

研究人员还分析了两组病人转移灶中的CD8+T细胞浸润情况和肿瘤细胞PD-L1的表达情况，结果发现无论是CD8+T细胞浸润还是肿瘤细胞PD-L1诱导表达，都仅见于同步组（下面那排），而这可也能是同步组治疗效果更佳的原因。

在免疫相关副作用方面，4级不良反应没有，3级不良反应包括了疲劳、肾上腺功能不全、腹泻、肝炎、胰腺炎和晕厥，每种不良反应均为1例，其中腹泻患者在使用PD-1治疗46天后因多器官功能衰竭而去世。本次临床研究证实，同时使用DNA疫苗和PD-1单抗时，效果比较好，我们期待稍后公布的总生存期数据。相信这种免疫激动剂联合PD-1抑制剂的治疗方法也将越来越受到人们的重视，并在未来的肿瘤治疗中发挥不可忽视的作用。

 

参考文献：
[1] Graff, J.N., et al., Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2016. 7(33): p. 52810-52817.
[2] Beer, T.M., et al., Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2017. 35(1): p. 40-47.

[3] Rekoske, B.T., B.M. Olson, and D.G. McNeel, Antitumor vaccination of prostate cancer patients elicits PD-1/PD-L1 regulated antigen-specific immune responses. Oncoimmunology, 2016. 5(6): p. e1165377.

[4] McNeel, D.G., et al., Concurrent, but not sequential, PD-1 blockade with a DNA vaccine elicits anti-tumor responses in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2018. 9(39): p. 25586-25596.