EGFR突变：靶向治疗还是免疫治疗？

近年来，随着研究的不断深入和临床实践的陆续开展，PD-1单抗在非小细胞肺癌的治疗上发挥了重要的作用。而随着人们对精准治疗要求的不断提高，究竟哪些人适合用PD-1单抗呢，哪些人不适合呢？

之前的回顾性分析似乎证实了EGFR突变患者不适合用PD-1单抗，如图所示，下面EGFR突变患者，二线治疗用化疗，或者是其他三种最常见的PD-1/PD-L1抑制剂（O/K/T），治疗效果基本没有区别。

而且，甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变，用PD-1治疗后爆发进展。

参考文章：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展

 

既然这样，如果一开始EGFR突变患者就用PD-1抗体，会不会效果更好呢？

近期，Lisberg A等人报道了针对初治EGFR突变肺癌患者使用帕博利珠单抗（K药）的Ⅱ期临床试验数据（NCT02879994）[1]。

 

临床设计：

招募从未用过EGFR酪氨酸激酶抑制剂，存在EGFR突变且PD-L1阳性（≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者。帕博利珠单抗治疗按照每3周200mg的剂量进行给药。

 

临床结果：

计划招募25位患者，但是目前已经入组的11位患者数据并不理想，入组因此中止。

这11位患者中，82%是首次接受治疗，64%存在EGFR敏感突变，73%存在PD-L1高表达（大于50%）——最终，仅有1名病人获得了客观疗效，ORR仅为9%！而且事后的验证检测也显示，试验前针对这名病人存在EGFR突变的判定是错误的。

EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释主要是这两个：

1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。

2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。

 

不良反应：

1名患者出现了3级免疫相关的转氨酶升高，导致治疗中止。另一个患者经历了疾病进展后持续存在的2级免疫相关的肾功能不全。还有一名患者因肺炎死亡。

虽然副作用并没有特别高，但是对比初治EGFR患者一线用靶向药的副作用比例，这个可以说毫无竞争力。更不用说几乎0%的有效率了（唯一有效的后来检查发现EGFR阴性）。更何况现在，PD-1单药一个月少说好几万的治疗费用，EGFR靶向药只用几千，而且大部分进了医保，获取难度也低得多。

 

参考文献：
[1] Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naive Patients with Advanced NSCLC. J Thorac Oncol, 2018.