对于肺癌患者来说，PD-1治疗目前成了标准治疗方案[1]。随着PD-1治疗的逐渐普及，我们发现了PD-1越来越多神奇的副作用，有些罕见但是不危及生命甚至对人有利（白发转黑案例：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞），有些副作用一发生就有生命危险（DMC案例：再敲警钟丨PD-1治疗出现罕见DMC和爆发进展，两位患者去世！），而且PD-1治疗中出现了其他药物没有的可怕副作用——爆发进展[2]。
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综合以上结果，MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是容易出现爆发进展的基因情况。
近日，Taro Shinozaki等人报道了一例使用帕博利珠单抗（K药）治疗的非小细胞肺癌患者，在仅仅进行1次治疗后就出现了严重的腹膜播散，这是非小细胞肺癌使用PD-1治疗后出现这种罕见不良事件的首次报道，也是研究人员首次利用尸检证实病人出现肿瘤病情恶化[3]。
患者是一位没有吸烟史的76岁男性，曾患有高血压、血脂异常、反流性食管炎和良性前列腺增生，劳累时存在轻微的呼吸困难，其余体格检查未见明显异常，ECOG评分为1分。胸部X线显示左肺门区存在肿瘤，伴左侧胸腔积液。CT检查证实，其肺部左下叶存在40 mm的肿瘤，同时伴左侧胸腔积液。腹部CT增强扫描显示肿瘤已经出现了肝脏和肾上腺转移。支气管活检显示患者的肿瘤表现为高分化腺癌。基因组分析显示，患者不存在EGFR敏感突变，ALK也不存在基因融合，PD-L1表达约为23%。此外，病人血液中多种肿瘤标志物水平均没有异常升高。
病人首先接受了卡铂+紫杉醇（200 mg/m2）+贝伐单抗（15 mg/kg）的一线化疗，然而，仅在用药后的一周内，病人就出现了全身性的皮疹，S4区肝转移灶的大小也从1cm增加到了1.3cm，肝转移灶的数量也逐渐增多。因此，病人转而开始使用PD-1治疗。然而在治疗开始后，病人开始逐渐出现食欲不振和腹胀，随后病情逐渐恶化。在PD-1给药后第13天，CT增强扫描显示肝内转移灶出现了明显的进展。同时，病人出现了大量的腹水和广泛的腹膜播散。仅仅在使用PD-1后的第14天，病人就因迅速恶化的呼吸衰竭而去世。
患者左肺下叶的腺癌已经播散到了肺、左胸膜、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺、胃、小肠、结肠、骨髓、双侧肺门淋巴结和主动脉旁淋巴结，同时伴随腹膜、网膜和膈的播散。腹腔组织的免疫组化显示，肿瘤细胞的PD-L1表达为12%，类似于之前支气管镜的检查结果。在患者的右肺发现了肿瘤栓塞引起的广泛出血性梗死，这是病人去世的直接原因。
目前，免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤反而快速进展的机制仍然未明，肿瘤的具体类型和病人本身的特质被认为是较为合理的解释，相关的研究认为，MDM2基因扩增和EGFR突变会增大PD-1治疗后病情爆发进展的可能性[4]。
但是在本次报道中，病人的EGFR 未发生突变，且MDM2也未出现过表达。Champiat等学者认为，年龄大于65岁是与此类事件发生的唯一关联因素[2]，而这一点也和本次案例相符。
至少在科学家们找到爆发进展的明确原因之前，老年癌症患者和部分基因异常患者，都应该谨慎选择免疫治疗。
参考文献：
[1] Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.
[2] Champiat, S., et al., Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res, 2017. 23(8): p. 1920-1928.
[3] Shinozaki, T., et al., A case of pulmonary adenocarcinoma showing rapid progression of peritoneal dissemination after immune checkpoint inhibitor therapy. BMC Cancer, 2018. 18(1): p. 620.
[4] Kato, S., et al., Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017. 23(15): p. 4242-4250.
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