PD-1治疗无效？加点放疗不一样！

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinom，MCC）是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤。一般来说，梅克尔细胞癌的肿瘤细胞都高表达新抗原，具有很强的免疫原性，因此，它也被认为是具备很强免疫治疗潜力的癌种。

两项Ⅱ期临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线和二线药物治疗转移性梅克尔细胞癌在客观有效率方面分别可以达到56%和32%[1, 2]。

但是，仍然有部分病人，即使用了PD-1/PD-L1抑制剂，其病情也得不到有效的控制。对于这部分病人来说，可供选择的治疗方案少之又少，即使进行进一步化疗，他们的无进展生存期也很难超过8个月。

那么能不能找到新的方法，强化免疫治疗的效果呢？让很多原本用PD-1无效的患者也能用PD-1使肿瘤缩小。

放疗后结合PD-1抑制剂就是一种比较好的选择，已经有研究证明，这种联合疗法能够有效增加免疫治疗的疗效[3]，近期ASCO会议也有报道，立体定向放疗联合PD-1使非小细胞肺癌治疗效果翻倍。

近日，Melody J. Xu等人报道了2例单次放疗联合PD-1治疗转移性梅克尔细胞癌的病例，相信能够为这种恶性肿瘤的免疫治疗提供新的“组合拳”[4]。

患者A是一名69岁的老年男性，2014年诊断为右上背部的T3N1bM0， IIIB期梅克尔细胞癌。当时，患者接受了手术切除和腋窝淋巴结清扫术，并在术后接受了辅助放疗。

两个月后的PET/CT检查显示，病人胰腺周围出现了高代谢肿块，最大直径11.3cm，左肾上腺也出现了1.1cm的肿块。病人随后接受了PD-1治疗。10周后，盆腹腔CT检查显示肿块直径扩大到了15.8cm，并包裹了腹主动脉、肝动脉和脾动脉，腹膜也出现了新的结节，两个腹主动脉旁淋巴结也出现了肿大，病人开始出现严重的腹胀和便秘。由于病情进展迅速，且肿块无法进行切除，病人接受了单次8Gy剂量的放疗。放疗部位位于肿块的下部，包括了左肾上腺结节、网膜结节和两个增大的主动脉旁淋巴结，肿块的上部并不包括在内。PD-1治疗仍继续进行，令人庆幸的是，病人对整个治疗过程都表现出了良好的耐受。

治疗结果是出人意料的，放疗2周后，肿块大小缩小到了12cm；放疗2个月后，肿块大小缩小到了3.5cm，仅残存少量的胰腺浸润；放疗8个月后，肿瘤仅在胰尾部显示少量的软组织侵犯；放疗10个月后，CT检查发现胰腺中原本的肿瘤浸润完全消失；放疗12个月后，PET/CT 显示病人体内的高代谢肿瘤影像完全消失！自此，病人停止使用PD-1，并在停药后的17个月未出现肿瘤复发！

近期，病人的甲状腺发现了一个2cm的转移性梅克尔细胞癌肿块，相应的放疗联合PD-1治疗正在进行中。

患者B是一名72岁老年男性，2015年诊断为左大腿T1aN0M0，I期梅克尔细胞癌。接受了广泛的局部切除术和前哨淋巴结活检，未发现淋巴结转移，因此当时没有接收放射辅助治疗。

一年后，病人在左腹股沟处发现了复发的梅克尔细胞癌，PET/CT显示双侧腹股沟都存在高代谢淋巴结影像。病人随即接受了PD-1治疗。3个月后，病人再度接受PET/CT检查，结果显示腹股沟中FDG水平有所改善，但是病人的纵隔却出现了严重的转移病灶。患者继续使用PD-1治疗了2个月，在PET/CT发现锁骨上、纵隔、肺门和上腹部都存在多个高代谢淋巴结。由于患者的淋巴结病灶较多（>10）且范围广泛无法切除，他接受了8Gy的单次放疗，范围包括了纵隔和右肺门淋巴结转移灶，左肺门淋巴结和腹腔、腹股沟淋巴结均未照射。同样，这名病人也表现出了良好的治疗耐受性，也继续使用PD-1治疗。

他的治疗效果也是令人相当满意的，放疗2个月后，他的病情得到了稳定的控制；放疗4个月后，在未进行放疗的锁骨上和腹腔淋巴结区域出现了完全缓解的疗效，同时纵隔、双侧肺门淋巴结和左腹股沟区域的高代谢情况也出现了下降；放疗后的一年里，病人的纵隔、肺门和左腹股沟区域的病灶逐渐缩小，相应区域的高代谢病灶也得到了有效的控制且没有新的转移灶出现。目前，病人仍在继续使用PD-1治疗。

这两个病例的报道，无疑会对免疫治疗方案产生新的影响，特别是对那些一开始单用PD-1治疗效果不佳的肿瘤病人，结合单次小剂量放疗也许能起到神奇的效果。

 

参考文献：
[1] Kaufman, H.L., et al., Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(10): p. 1374-1385.
[2] Nghiem, P.T., et al., PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2016. 374(26): p. 2542-52.
[3] Ahmed, K.A., S. Kim, and L.B. Harrison, Novel Opportunities to Use Radiation Therapy with Immune Checkpoint Inhibitors for Melanoma Management. Surg Oncol Clin N Am, 2017. 26(3): p. 515-529.
[4] Xu, M.J., et al., In-field and abscopal response after short-course radiation therapy in patients with metastatic Merkel cell carcinoma progressing on PD-1 checkpoint blockade: a case series. J Immunother Cancer, 2018. 6(1): p. 43