PD-1再开新天地，下一站罕见淋巴瘤！

去年可谓是血液系统肿瘤治疗领域的丰收年，仅仅一年时间就有14种血液肿瘤新药。这其中有免疫抑制剂，有CAR-T，有单抗药，也有靶向药，种类繁多……但在血液肿瘤中的NK/T淋巴瘤，没有一款新药被批准！

 

什么是NK/T淋巴瘤？

 

“结外”&“鼻型”

NK/T细胞淋巴瘤分为3种不同的病理类型：结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻咽型和侵袭性NK/T细胞白血病。“结外”“鼻型”：顾名思义，是指该淋巴瘤大部分是生长在淋巴结以外，生长部位特殊——在鼻部。在鼻型NKT淋巴瘤被发现时候，往往是因为鼻炎去医院就诊的，在最初的时候，很多人出现鼻塞流涕，长期治疗不好，直到出现了头疼，或者局部溃烂，面部肿胀等，才引起重视。

 

EB病毒

除此之外还发现NK/T细胞淋巴瘤和EB病毒相关，几乎在百分之百的NK/T淋巴瘤能检测到EB病毒的感染！而EB病毒也是引起鼻咽癌的因素之一。

 

中国特有

NK/T淋巴瘤发病率在欧美等西方国家发病率很低（占所有亚型的不到5%），而在中国等亚洲地区，发病率比较高（占所有亚型的20%以上），尤其是在中国偏南方的地区，从发病率和疾病分布来看可以说NK/T淋巴瘤是中国或者是亚洲特有的。

 

难治

NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。

 

新的治疗方案

 

这几年是PD1/PDL1的天下，在黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等领域取得了突破性进展。是否NK/T淋巴瘤可以使用PD-1抑制剂？

上文提到，NK/T淋巴瘤与EB病毒有关，有基础研究显示，EB病毒可能导致PD-1/PD-L1表达增加来抑制NK/T淋巴瘤机体的免疫系统从而促进肿瘤的生长。基于这个基础理论，已有少数晚期复发的NK/T淋巴瘤病人率先接受了PD-1抗体治疗，总体效果是非常不错的，我们来看看！

首先来看《BLOOD》上发表的来自香港研究团队的文章数据[1]。PD-1治疗晚期复发的7例病人，有效率100%，其中五例病人获得了完全缓解。

这7例L-门冬酰胺酶治疗失败患者来自香港、新加坡和首尔，具体信息如下：

其中，1、2、3、4号患者PDL1表达呈强阳性，5号患者为20%，6、7号没有检测（PDL1状态不明）。Pembrolizumab给药剂量为：每3周2mg
/ kg。在2~13个周期的治疗后，7名患者都发生了响应，在随访的时间内（2~10月），5名患者一直处于完全缓解状态。

1、2、3号患者治疗前后对比

虽然研究病例少，但PDL1表达与优良反应存在一定的正相关，并且低剂量的Pembrolizumab方案（2 mg / kg）没有出现重大不良反应，即使曾经接受过异体造血干细胞移植。

再来看《Journal of Hematology & Oncology》上发表的来自郑州研究团队的文章数据[2]。PD-1治疗晚期复发的7例病人，缓解率57.1%，其中2例病人获得了完全缓解。

这7例患者均接受过2线以上的化疗方案，来自中国，具体信息如下：

其中，1、3、5、6、7号患者PDL1表达分别为50%、20%、30%、70%、30%，2号没有检测（PDL1状态不明）,4号检测失败没有数据。Pembrolizumab给药剂量为：每3周100mg
/ 次。在2~18个周期的治疗后，缓解率57.1%， 2例患者完全缓解，2例部分缓解，PFS为4.8月，OS为5.0月。

1号患者在Pembrolizumab治疗前后对比

A：复发时病下肢的皮肤病变；B：4个周期后，病变部位愈合

最后来看《Ann Hematol》上发表的来自香港研究团队的文章数据[3]。与上两个研究不同本研究采用的是nivolumab治疗。研究的三例患者中，1例（1号）病情稳定，2例（2号、3号）完全缓解，计量分别为80、360、80mg/2周。其中2号患者持续缓解。

2号患者在nivolumab治疗前后对比

四周期nivolumab后PET / CT扫描显示无FDG病灶

从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。现在，NK/T淋巴瘤已加入国产PD-1临床试验套餐，有需要的可以联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs报名咨询。

 

参考文献：

[1] Kwong Y L, Chan T, Tan D, et al. PD1 blockade with pembrolizumab is highly effective in relapsed or refractory NK/T-cell lymphoma failing l-asparaginase[J]. Blood, 2017, 129(17):2437-2442.
[2] Li X, Cheng Y, Zhang M, et al. Activity of pembrolizumab in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma:[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2018, 11(1):15.
[3] Chan T S Y, Li J, Loong F, et al. PD1 blockade with low-dose nivolumab in NK/T cell lymphoma failing l -asparaginase: efficacy and safety[J]. Annals of Hematology, 2017, 97(1):1-4.