最近一年，多个权威研究结果显示：PD-1的抗癌效果，跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效，而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。
看到这些报道，不少病友可能有些懵，也经常在后台留言咨询：PD-1使用之前和期间，我们到底能不能用抗生素？
今天，我们全面总结一下相关的研究进展，给大家一个参考。
PD-1期间使用大剂量广谱抗生素，生存期减半
在使用PD-1过程中，如果使用大剂量的广谱抗生素，PD-1的疗效会大打折扣，癌症患者的生存期会显著降低。
这一现象，已经被世界各地的多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，可能改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应。
2017年11月，权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果：肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期几乎减半（11.5月 VS 20.6个月）。
研究设计：
一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，目的是对抗各种个感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。
研究结果：
经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍，具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线：
2018年3月，一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现：肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素，患者的生存期明显缩短。
在这个研究中，121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，用来治疗尿路感染或肺炎。
对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。
对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。
所以，通过以上研究，大概可以认为：PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，可能会明显降低PD-1的疗效，明显缩短生存期。
但是，并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现，针对特定的肿瘤，比如肠癌和胰腺癌，特定的抗生素（比如甲硝唑）或许可以提高PD-1的疗效。
针对难治胰腺癌，甲硝唑可能会提高PD-1的效果
注意，这仅仅是可能，目前只有小鼠的研究数据，没有临床数据，仅供参考。
胰腺癌作为万癌之王，确实非常难治，单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好，除非患者是MSI-H类型。
2018年3月，来自纽约大学医学院的科学家们发现：胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌，主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺，然后大量繁殖，通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统，导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说，这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。
左边为正常胰腺组织，右边为胰腺癌组织，红色为细菌
紧接着，科学家们通过抗生素除掉这些细菌，发现胰腺肿瘤的生长变慢了，免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是，科学家们通过联合抗生素的手段，可以将PD-1的有效率提高近三倍。
接下来，研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验，观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑，是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。
再次强调，这仅仅是小鼠的研究数据，还没有人体数据，仅供参考。
类似的情况也出现在肠癌患者中。2017年12月，世界顶尖学术杂志《Science》发表重磅论文：肠癌组织中存在一些梭菌，它们可能会促进肠癌的生长和转移，合理使用抗生素除去这些梭菌，或可以抑制肠癌转移。
研究发现，携带梭菌的肠癌患者，预后更差，生存期更短，而且右半肠癌常见，还容易和BRAF突变合并出现。如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。
总结
1：癌症患者PD-1治疗期间使用大剂量广谱抗生素（比如β-内酰胺类或喹诺酮类），确实会缩短患者生存期。但是，我们需要强调，一旦患者出现了明确的细菌感染，明确的发热、咳嗽和黄痰等现象，抗生素必须要用，这时候救命要紧。我们反对的是：没有明确的细菌感染证据，滥用广谱抗生素。
2：这些临床数据都是随访数据，并不是严格的随机双盲临床试验，或许，使用抗生素的患者即使不用PD-1，生存期也会缩短。不过，在中国，抗生素的使用多少有些“滥”。
3：对于胰腺癌（也可能包括肠癌），联用甲硝唑或许可以提高PD-1疗效（这个只是初步试验动物结果，还没有临床试验数据）。
参考文献：
[1] Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (2017).
[2] Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2017).
[3] L Derosa, et.al. Negative Association of Antibiotics on Clinical Activity of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Renal Cell and Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2018 Mar 30. doi: 10.1093
[4] Smruti Pushalkar, Mautin Hundeyin, Donnele Daley, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discovery, 2018; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134
[5] Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Nov 23. pii: eaal5240
本文仅供医学药学专业人士阅读
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