路漫漫其修远兮。虽已临床12年，上市3年半，对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂，我们依然有很多的未知，保持敬畏。
毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物，部分患者实现了长期生存。
其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了：
2006年，美国约翰霍普金斯大学，肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验，证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。
2014年7月，日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市，针对的是恶性黑色素；随后，PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。
2018年，距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂，适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。
尽管如此，关于这个最火抗癌药，依然有很多“未解之谜”。今天，给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征：假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。
假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示：
可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。
传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。
对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证；最近，也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展，但是，还都需要更多的数据支撑。
不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。
更多关于假进展的资料，请参考：
爆发性进展是最近一年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤发爆发性的长大。
难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。
下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。
患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下：
患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下：
更多关于爆发性进展的资料请参考：
这是PD-1最让人崩溃的特点，可以把患者和临床医生逼疯，多项临床数据提示：
PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，有效率甚至高达19%。
2018年初，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）”，具体数据如下：
2017年6月份的ASCO年会上，临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！具体数据如下：
看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。
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本文仅供医学药学专业人士阅读
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