小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。
小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。
晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。
而且，三十年来，小细胞肺癌，并没有更有效的新方法问世。
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不过，近日，FDA决定优先审查PD-1抗体O药Nivolumab用于经过2线以上治疗后进展的小细胞肺癌。这次优先审查的依据是一项I/II期临床试验CheckMate-032。
这项临床试验用于对比O药单药治疗（98名患者），O药3mg/kg联合Y药（ipilimumab）1mg/kg（61名患者），以及O药1mg/kg联合Y药3mg/kg（54名患者）对经过2线以上治疗后依然进展的小细胞肺癌患者的治疗效果。联合用药组每3周一次用药，4次用药后停用Y药，改为O药3mg/kg每2周一次维持治疗。
- 中位总生存期方面，O药单药为4.4个月，O3Y1组合为6.0个月，O1Y3组合为7.7个月。
- 1年总生存率方面，O药单药为33%，O3Y1组合为35%，O1Y3组合为43%。
- 客观有效率（肿瘤缩小30%以上）方面，O药单药为10%，O3Y1组合为23%，O1Y3组合为19%。
- 疾病稳定率方面，O药单药为22%，O3Y1组合为21%，O1Y3组合为17%。
治疗有效的患者与PD-L1表达无关。
虽然无论单药或者联合用药，有效率都很低，而且跟PD-L1表达无关，但是肿瘤突变负荷（TMB）作为精准预测指标闪亮登场。
- 客观有效率方面，O药单药使用，低TMB组为5%，中TMB组为7%，高TMB组为21%。
联合用药数据更好为什么FDA只提到PD-1单药呢？
因为不良反应在联合用药组中更普遍。在单药组，53%的患者产生了不良反应，但只有13%的患者发生3级以上严重不良反应。而在O3Y1组合中，所有不良反应发生率为74%，3级以上不良反应为17%，并有1名患者因治疗而产生的肺炎死亡；O1Y3组合中所有不良反应发生率为79%，3级以上不良反应为30%，并有2名患者因治疗而死亡，分别为重症肌无力和肾衰竭。
综合有效率和不良反应，FDA优先审查只限于O药单药用于小细胞肺癌的使用，而O+Y的组合并不在审核范围之中。
TMB分析需要基于大型基因检测套餐的数据，而通常来说，小细胞肺癌因为较少出现突变，被认为基因检测获益不大。如果PD-1抗体获批用于小细胞肺癌，或许将来也推荐做包含TMB的基因检测套餐。
参考文献：
[1] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Checkmate 032: Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) for the treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 100).
[2] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial [published online June 4, 2016]. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30098-5.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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