PD-1显著推迟肿瘤复发，PD-L1阴性也有效！

• 2015年，伊匹木单抗（我们常说的Y药ipilimumab）以其相比安慰剂显著提高无病生存期获批III期黑色素瘤手术以后的辅助治疗；
• 2017年，Nivolumab（我们常说的O药）获批IIIB，IIIC和IV期黑色素瘤手术后的辅助治疗；
• 同年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤手术后的辅助治疗。

因为Y药和O药同为一个药厂生产，所以内部没有竞争。然而默沙东公司的K药因其在晚期黑色素瘤治疗中具有比Y药更长的无病生存期和总生存期，且不用考虑PD-L1表达和BRAF突变与否等优势，K药自然会向术后辅助治疗这一适应症发起冲击。

临床试验结果证明，K药的确明显延长III期高危黑色素瘤患者术后的无病生存期，且副作用比Y药低很多。研究结果已发表在4月15日的《新英格兰医学》杂志上，并在16日的全美肿瘤研究协会年会上做大会报告。

这项III期临床试验入组的患者均为高危IIIA期，或IIIB期和IIIC期患者。患者被要求进行完整的肿瘤切除和完全的区域淋巴结清扫手术。在手术后的13周内开始K药200mg每3周一次的治疗。经过匹配，514名患者被随机分到了K药组，505名患者被随机分到了安慰剂组。治疗持续18次，约1年的时间。

经过随访，K药显著提高患者术后的无病生存期：

• 12个月的无病生存率，K药组75.4% vs.安慰剂组61.0%；
• 18个月的无病生存率，K药组71.4% vs.安慰剂组53.2%。
• 总生存率还在继续随访中。

PD-L1表达分析：

• PD-L1阳性患者，12个月无病生存率K药77.1% vs. 安慰剂62.6%；18个月无病生存率K药74.2% vs. 安慰剂54.5%；
• PD-L1阴性患者，12个月无病生存率K药72.2% vs. 安慰剂52.2%；18个月无病生存率K药60.6% vs. 安慰剂52.2%。
• 从数据可以看出，PD-L1阳性或阴性都有效，当然PD-L1阳性效果会更好。

BRAF突变状态分析：

• BRAF V600E阳性患者，12个月无病生存率K药72.5% vs. 安慰剂58.6%；18个月无病生存率K药69.2% vs. 安慰剂52.4%。
• BRAF 无突变患者，12个月无病生存率K药73.0% vs. 安慰剂59.7%；18个月无病生存率K药66.7% vs. 安慰剂48.8%。
• 从数据可以看出，BRAF的突变与否对疗效并不构成影响。

不良反应方面，3级以上严重不良反应发生率K药14.7% vs. 安慰剂3.4%。K药组有一名患者因用药死亡。K药的不良反应发生率明显低于Y药（45.9%），但是与O药相似（14.4%）。

所以患者可以自行选择K药或者O药来做术后的辅助治疗。但是对于那些免疫治疗还没有进入市场的国家来说，干扰素可以继续使用，但最好局限在IIB期患者或者III期有破溃的黑色素瘤患者。

虽然目前的III期临床试验全部要求强制性进行彻底的区域淋巴结清扫，但是仍有几项试验的结果认为区域淋巴结清扫干净与否可以不做强制规定。因为这些试验结果显示前哨淋巴结阳性的患者在使用K药，O药或达拉非尼联合曲美替尼后发生复发和死亡的几率比较低。

 

参考文献：

[1] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma [published online April 15, 2018]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1802357.

[2] Egermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Pembrolizumab vs. placebo after complete resection of high-risk stage iii melanoma: efficacy and safety results from the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 double-blinded phase 3 trial. Presented at 2018 AACR Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago, Illinois. Abstract CT001.

[3] Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al. Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017;82:171-183.

[4] Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:757-767.

[5] Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med 2017;376:2211-2222.