双免疫联合治疗转移性结直肠癌

O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。

DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。

BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。

联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。

本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS

不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。

药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。

参考文献：

Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.