肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。
根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。
所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。
作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。
那么，问题来了：
把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？
最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。
临床设计：
招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。
临床结果：
13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。
13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。
所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。
关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意：
1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。
2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。
3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。
参考文献：
Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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