Pembrolizumab，治疗原发性纵膈B细胞淋巴瘤显奇功

原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种主要发生于年轻女性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），目前绝大多数该病的患者都接受标准化的一线治疗，在这些病人中，仅美国每年就有大约200人被诊断为复发性/难治性的PMBCL（rr PMBCL）。而对于这些被确诊为rr PMBCL的病人来说，可供选择的治疗寥寥无几，且预后十分不理想。另一方面，因为rr PMBCL的病人较少，与其相关的临床研究也较少受到人们的关注，到目前为止都没有一个明确的标准化治疗方法。Lazzarino M等人曾经进行过一个包含106名PMBCL病人的临床研究，发现复发性和难治性PMBCL患者对包含阿霉素的化疗方案十分不敏感，在35名难治性的病人中没有人对此化疗方案表现出明显的疗效，而对于18名复发性病人，此化疗方案也仅仅只对4名病人有效（1）。Kuruvilla J等人的研究也证实，rr PMBCL这种疾病对蒽环类化疗也不十分敏感（2）。

随着肿瘤免疫治疗的不断发展，Pier Luigi Zinzani等人将寻找合适治疗方案的希望寄托在了PD-1封闭治疗上。人们已经发现，与霍奇金淋巴瘤一样，PMBCL通常会出现PD-L1/
PD-L2的过度表达，这也就给将PD-1封闭治疗应用于rrPMBCL提供了相应的理论支撑。研究者们以Pembrolizumab为治疗药物，进行了包含18名平均年龄为30岁的rrPMBCL患者（72%为女性）的1b期临床实验，结果是令人振奋的。

第一批11名病人每两周静脉注射10mg/kg的Pembrolizumab（其中一名病人在注册不久后就退出了实验，并没有接受治疗），后期研究者们又对方案进行了相应的调整，使后期参加实验的8病人按照每3周200mg的剂量进行治疗。此项临床实验持续了2年时间，直到患者出现严重的不良反应或者病情发生恶化。

当实验截止时，共有18名患者接受了药物治疗，其中17名患者的治疗情况可以进行分析。在这些病人中，94%的病人使用过利妥昔单抗，33%接受过自体干细胞移植，61%接受过放疗。在使用Pembrolizumab进行治疗后，11名病人（66%）出现了药物相关不良反应，但大多数仅为1-2级反应，其中最常见的是甲状腺功能减退、腹泻、恶心、疲劳、发热、食欲下降，仅有1名病人出现了中性粒细胞减少（3级）。唯一的1例4级不良反应是肝静脉阻塞病，但这名病人是在Pembrolizumab停药后再接受了异体干细胞移植后才出现的这种不良反应。没有病人因免疫相关不良反应停止Pembrolizumab的治疗。

在治疗效果方面，客观缓解率达到了41%（7/17），另外有35%（6/17）的病人病情稳定，没有出现进一步的恶化，这样的治疗效果要远远好于之前使用蒽环类药物进行化疗（0-25%）。另外在此项研究中，有81%（13/16）的病人的目标病灶出现了影像上的缩小。在平均11.3个月的随访时间中，研究者们并没有得到平均有效时间和总体的中位生存期。在所有参与研究的病人中，有两人进行了持续2年的治疗且最终病情得到了缓解。

通过这项由Pier Luigi Zinzani等人发起的研究我们不难发现，对于那些经历过大量、多次化疗的rrPMBCL患者来说，Pembrolizumab提供了一个很好的治疗选择，其潜在的治疗效果和可以接受的不良反应值得我们持续关注。目前，相应的2期临床试验正在全球范围内开展，我们相信其结果必将为广大的rrPMBCL患者带来福音。

参考文献：
[1]Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol.1997;15(4): 1646-1653
[2]Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, Nagy T, Keating A, Crump M. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma.2008;49(7): 1329-1336.
[3]Zinzani PL1, Ribrag V2, Moskowitz CH3, Michot JM2, Kuruvilla J4, Balakumaran A5, Zhang Y5, Chlosta S5, Shipp MA6, Armand P6.Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma.Blood. 2017 Jul 20;130(3):267-270. doi: 10.1182/blood-2016-12-758383. Epub 2017 May 10.