作者丨Gina Kolata
翻译丨牛油果
今天，咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。
对于罹患癌症的患者来说，治疗中创造“抗癌奇迹”，完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中，也不乏这样坚持努力，最终创造奇迹，战胜癌症的例子。尽管如此，但我们仍在期待奇迹出现的同时，却又矛盾的希望它越少越好。
奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹，也预示着越多患者的不幸。
我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者，当奇迹成为大多数时，我相信，据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。
今天的故事，就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里，你能真正读懂每一个抗癌新药的背后，凝聚着医学研究者们多少汗水。
仅从照片来看，没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。
事实上，这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗，但病情仍不可控制的进一步发展，医生甚至已经给她宣判了“死刑”：已经没有什么合适的治疗方案了。
这个宣判如此残酷，而她却创造了一个抗癌奇迹：尽管医生并不建议，她还是尝试了免疫治疗，肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！
和她一样被医生判了“死刑”，却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地，患上了同一种罕见癌症，没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹，但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效，并不建议她们冒险尝试。
现在看来是医生们错了。
这四位患者最终尝试了免疫治疗药物，她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去，过着像普通人一样的生活。
这样的奇迹让科学家们百思不得其解，他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理，那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者，或许有新的选择。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说，很显然，这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。
只有四位患者，我们很难称之为一个临床试验。不过，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为：
我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者，他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗，扩充我们“传统的”认知。
这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症，大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。
纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生，是这种疾病的专家，一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前，他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾，市面上并没有针对这个突变的药物。
得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群，Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里，他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗，即使在这些医生眼中，这种治疗对她们而言完全是安慰性的。
然而有些患者声称在接受治疗后，肿瘤立刻缩小了。
肿瘤免疫治疗，是最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理，那就是：通过破坏肿瘤的“伪装”，让它们重新暴露在免疫系统中，免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。
免疫系统有一套识别方式，能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖，却也是它们被免疫系统识别的因素，突变越多，免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时，其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”，从而幸存下来。
用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装，让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞，从而发挥疗效。不过，癌细胞伪装的类型千变万化，因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。
“对绝大多数癌症来说，肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性；对于那些存在大量基因突变的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌，免疫治疗的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症，免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像，不会去攻击他们，很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。
不过这种理论并不是绝对的。
比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕见皮肤癌，在免疫治疗中取得了不错的效果，研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统；另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤，有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因，却也正是它激活了免疫系统；还有一些肾癌，至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。
再然后，就是有少数得了罕见卵巢癌的患者，比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。
她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫，便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。
直到她当护士的姑妈，建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验，两天之后她得到一个非常坏的消息，癌症，而且是非常糟糕的一种。
接下来的四年，Sousa在周而复始的化疗，放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。
Sousa说：“我承受了太多的痛苦，简直没有自己的生活。”
后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后，奇迹出现了，肿瘤立刻缩小了，并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。
“现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动，”她说，“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。”
到底是什么拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现：
一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系，PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗（PD-1抑制剂）中获益，而PBRM基因正常的患者很难获益。
PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因，它会决定何时开启其它基因的表达，就像一个大boss，它在的时候，手下小弟都很乖，从来不惹是生非；它不在的时候，小弟们就造反了，打架斗殴无恶不作，把警察（免疫系统）引来了。所以，PBRM基因突变的患者，肿瘤组织中，免疫系统很活跃，这时候使用免疫治疗药物，效果就更好。
“我们看到了这样结果，却不知晓背后的原因。”他说。
Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van Allen医生因此提出一个大胆的猜想：
“这仅仅是一个假设”，Levine医生补充道。
不过有一件事是肯定的：当病理学家对这些癌变组织进行检查时，他们发现肿瘤组织内部有免疫细胞的浸润。这说明免疫系统至少是尝试想要攻击这些癌细胞的。这一发现促使约翰霍普金斯大学的额Pardoll医生和M.D.安德森癌症中心Padmanee Sharma医生开启一项全新的临床试验。
他们知道很多肿瘤患者不能从免疫治疗中获益，即使是那些目前理论认为应该有效的病人。所以他们打算建立一套全新的基于免疫系统的评估体系，用来推测哪些肿瘤患者可能获益，不管他们是什么肿瘤类型。
硅谷奇才Sean Parker创立的帕克研究院资助了Sharma医生的研究，目前该项目已经准备开始招募肿瘤患者了。患者入组前，他们将检查病理切片中淋巴细胞浸润情况：如果有很多淋巴细胞浸润，病人将会得到单一免疫药物去治疗；如果没有，病人将会同时使用两种免疫药物，以帮助更多的淋巴细胞进入肿瘤组织从而加强攻击。
Sharma医生说，在这个临床试验中，我们并不关心患者到底是肺癌、肾癌还是肝癌，我们只关心患者的免疫指标如何。
在约翰·霍普金斯大学，Pardoll医生和他的同事也打算发起一个无关肿瘤类型的研究。他们会检肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白表达情况，符合标准的任何类型的的肿瘤患者都可以得到药物。
这就像是一场在黑暗中的射击，但有时候这样也能射中靶心。就像Sousa的故事那样。
“所谓奇迹，就是不按常理。”她这么说。
自从去年五月FDA批准PD-1抑制剂拿下所有MSI-H/dMMR类型实体瘤适应症以来，越来越多的篮子试验火热开展中，“只看标志物，不论癌种”，针对NTRK融合突变的Larotrectinib也是这个类型。
这也是趋势所在，越来越多的肠癌子宫内膜癌选择确诊后第一时间检测MSI，肺癌选择做上百的包含TMB的基因套餐……
但是，知道了有适合自己的新药，国内用不上怎么办？咚咚建议大家选择参加临床试验，国内临床试验项目如下，根据癌种联系对应助手。如果这些都不能满足您，记得来咚咚肿瘤科APP选择海外医疗服务，我们会搜寻全球开展的临床试验，找到适合的新药新技术~
参考链接：
权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！
原文地址：
https://mobile.nytimes.com/2018/02/19/health/ovarian-cancer-immunotherapy.html?referer=https://www.inspire.com/groups/ovarian-cancer/discussion/great-read-3/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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