基因检测、异病同治：难治性癌症的福音

 

1月10日，JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。

20‍14年4月1日至2016年11月1日，35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测，并接受了相应的靶向治疗，其中230例患者纳入了本次疗效分析。

230例患者的中位年龄为62岁，其中男性51%，大部分患者既往接受过治疗，中位治疗周期为2.5个，病种类型以非小细胞肺癌（54例）和结肠癌居多（42例）。

检测发现HER2变异的患者151例（66%），BRAF突变的患者49例（21%），Hedgehog通路活化的患者21例（9%），EGFR突变的患者9例（4%）。151例HER2变异的患者中，114例为HER2扩增或过表达（其中12例同时检测到HER2突变），36例为HER2活化突变，另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者，26例为BRAF V600E突变，其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者，PTCH1突变的患者18例，SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。

中位随访时间为9.7个月‍，52例（23%）患者取得客观缓解，其中4例为完全缓解（CR），48例为部分缓解（PR）；另外还有26例患者疗效评价为稳定（SD）。

26例BRAF V600E突变‍的患者，12例取得客观缓解（2例CR，10例PR），客观有效率为（ORR）46%；23例非BRAF V600E突变的患者中，仅1例取得了部分缓解（客观有效率为4%，变异类型为CUX1-BRAF融合），其他未见疗效的变异类型包括：K601E，G464V，G469A，G496A，N581S，G466V，G596R，G606E，L597Q，P731T，内含子9重排，内含子10重排，MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此，后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。

114例HER2扩增/过表达的患者，其中30例患者观察到客观缓解（2例完全缓解，28例部分缓解），客观有效率为26%；36例HER2突变患者，其中4例患者取得部分缓解，客观有效率为11%。

21例Hedgehog通路活化的患者，其中3例患者取得部分缓解，客观有效率为14.3%。

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9例EGFR突变的患者，其中1例取得部分缓解，客观有效率为11.1%。

从上面可以看到，BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现，在BRAF V600E突变的队列中，最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌，共14例患者，其‍中6例患者取得客观缓解（1例完全缓解，5例部分缓解；客观有效率为43%），中位缓解时间达到5个月。在2017年，非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择，维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。

另外，在HER2突变队列中，最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌，共14例，其中13例是腺癌，1例是腺鳞癌，抗HER2治疗后，3例取得部分缓解（21%）。在HER扩增/过表达队列中，最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌，共37例，这些患者既往接受过中位4线治疗，然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例（38%）。

3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者，1例为原发灶不明，1例为皮肤鳞癌，1例为唾液腺癌，且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者，仅1例尿道腺癌取得部分缓解。

所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类，不考虑原发肿瘤部位，进行针对性的靶向治疗，这和中医所说的“异病同治”有相似之处。

MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究，研究主要评估四个靶点，并给予相应的靶向药物进行治疗，具体方案为：HER2（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），BRAF（维罗非尼），Hedgehog（vismodegib，由Genentech生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌）和EGFR（厄洛替尼）。

从本次公布的数据来看，所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效，覆盖了14种不同类型的肿瘤（结直肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，前列腺癌，膀胱癌，尿道癌，子宫癌，胆道癌，胰腺癌，唾液腺癌，甲状腺癌，喉癌，皮肤癌和原发灶不明癌），而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者，后续的研究结果也会陆续公布。

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研究设计如下图：

需要注意的是，在本研究中，除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外，其他靶点的检测均采用NGS（二代测序）。而且，本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测，其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。

“篮子试验”结果的公布，让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望，尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种，可以尝试通过NGS，找到变异基因，进而找到合适的靶向药物进行治疗。

 

参考文献：
[1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol 2018:JCO2017753780.