膀胱癌免疫治疗，你只知道K药和O药吗？

PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的陆续出现改变了膀胱癌患者二线以上治疗有效率低的局面。目前已有两种PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和三种PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）被美国FDA批准用于晚期膀胱癌（无需评估PD-L1表达水平）的治疗。随着更多更新的临床试验数据不断出现，让医生和患者看到晚期膀胱癌多线治疗新的曙光。

图1 尿路上皮癌免疫治疗临床研究汇总-截止ASCO 2017年

目前，已有多项PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂多线治疗晚期膀胱癌的临床试验数据公布，患者的生存改善时间被不断刷新，效果好、毒性小的免疫靶向治疗正在被越来越多的医生认同。Pembrolizumab通过一项入组542例晚期膀胱癌患者的III期临床试验，证实其与化疗相比，能更好地改善患者的生存（Pembrolizumab组比化疗组：10.3个月比7.4个月），并且毒性更小。

而另一项基于Nivolumab的II期临床研究发现，通过其治疗后，患者的中位生存期达到了8.74个月，并且PD-L1表达超过1%的患者预后更好，能达到11.3个月。

此外，Atezolizumab也进行了一项入组了310例晚期膀胱癌患者的II期临床试验，试验结果显示通过其治疗，患者的客观缓解率首次达到15%，而历史上化疗的最佳客观缓解率也仅有10%，并且对这些获得缓解的患者进行11.7个月的随访后发现，大部分患者（84%）得到了肿瘤的长期长达控制。同样，Avelumab的Ib期临床试验也获得很好的生存数据，治疗后的中位生存期达到了13.7个月，其中有54.3%的患者存活超过1年。

图2 Durvalumab （imfinzi）产品图

Durvalumab （imfinzi）（图2）是PD-1及PD-L1家族中的后起之秀，其临床试验的结果一经公布，就引起了广大医生和患者的普遍关注。最新的数据更新也于2017年8月于肿瘤学界的权威杂志—JAMA oncology 上发表。该项研究是一项序贯I/II期临床试验，入组人群也为经一线或多线铂类药物联合化疗失败后的191例晚期膀胱癌患者。通过每2周一次10mg/Kg Durvalumab静脉注射的持续治疗，最终客观缓解率达到了17.8%，共有34例患者得到了部分缓解以上的疗效，其中有7例达到了完全缓解。并且，肿瘤的缩小在治疗早期就可以出现，中位的反应时间为1.41个月。从生存数据来看，经过Durvalumab治疗的平均总生存期达到18.2个月，其中有55%的患者生存期超过1年。

图3 PD-L1高表达组和弱表达/不表达组的疗效差异

在PD-L1表达差异和治疗疗效的相关性上，Durvalumab也体现出其卓越的治疗能力。该试验通过VENTANA PD-L1 (SP263) 检测将人群分为PD-L1高表达组（98例）和弱表达/不表达组（79例），两者在治疗效果上的差异显著（图3）。PD-L1高表达组的总生存时间达到了20.0个月，而弱表达/不表达组也达到了8.1个月，两者之间的客观缓解率也存在27.6%对5.1%的差异。因此，通过简单的检测，就可以很好的筛选出Durvalumab的优势人群，更好地为患者带来获益。

从安全性上来看，Durvalumab秉承了免疫靶向治疗低毒性的一贯表现。虽然有60.8%的患者在治疗后出现不良事件，但主要的反应仅为轻微的乏力、皮疹、食欲下降、肝功能受损以及腹泻。而3级到4级的治疗相关不良事件仅为6.8%，主要为乏力和肝功能受损，经停药和对症治疗后患者都得到了缓解。整个试验中并未出现严重的间质性肺炎、自身免疫性肝炎等严重不良事件。

图4 2018年新版NCCN推荐Durvalumab治疗经铂类药物治疗失败后的晚期膀胱癌

由于Durvalumab在该临床试验的优秀表现，2017年5月1日，美国FDA加速批准了Durvalumab上市，用于治疗晚期膀胱癌，成为第五个被FDA批准上市该类的产品。在更新后的NCCN膀胱癌指南2018年第1版中，也推荐Durvalumab作为经铂类药物治疗失败后的可选治疗方案（图4）。随着进一步III期临床试验的开展，相信后续的有效性和安全性数据会进一步提升Durvalumab在晚期膀胱癌中的治疗低位，为更多患者带来福音。