有效率70%，完全缓解率32%：PD1再创神绩-咚咚肿瘤科

PD-1抑制剂，自从2006年开启第一个临床试验、2014年正式上市以来，似乎“无往而不利”，并以摧枯拉朽之势在众多实体瘤中展现不俗的疗效，以及令人惊叹的疗效持久性。

然而，一小部‍分肿瘤，比如胰腺癌，却对PD-1抑制剂不甚敏感。胰腺导管腺癌的患者，盲试PD-1抑制剂，有效率低于3%，甚至低于1%。其中，最重要的原因之一，就是胰腺癌肿瘤组织中有一层厚厚的结缔组织，像一堵严严实实的篱笆墙一样，将癌细胞“保护”的非常好；抗癌的免疫细胞无法攻破这堵篱笆墙，无法到达肿瘤组织的核心部位，因此也就无法发挥抗癌效果。

然而，希望也并不是完全没有。近日，《自然》杂志报道了一项“亮瞎眼”的临床试验数据。PD-1抗‍体治疗一种少见的恶性黑色素瘤（结缔组织增生性恶性黑色素瘤），有效率高达70%，完全缓解率高达32%。结缔组织增生性恶性黑素瘤，约占全部恶性黑色素瘤的3%，原发灶常见于阳光照射的部位，如头部和颈部，高发于老年患者。

这种恶黑，对常规的化疗不敏感，BRAF突变发生率也很低，因此几乎没啥可用的治疗方案，生存期极短。此外，顾名思义，这种恶黑，肿瘤组织里充满了结缔组织，因此药物和免疫细胞都很难进入肿瘤的核心，这也是造成治疗困难的主要原因之一。但是，这种肿瘤有一点是好的：由于长期的日光照射、紫外线影响，这类病人的基因突变非常多，也就是说肿瘤突变负荷TMB相对是高的，因此研究人员觉得，那就试一试PD-1抑制剂免疫治疗吧。

从全美十大恶性黑色素瘤研究中心，寻找了1058名在临床试验中接受过PD-1抑制剂治疗的病友，其中有60‍位是结缔组织增生性恶黑患者，其中35位患者有肺外的转移、LDH高，属于M1c期，42位患者其他治疗均失败，甚至不少病人已经接受过CTLA-4抗体的治疗，宣告失败，因此属于极端难治型患者。结果这60位患者接受PD-1抑制剂治疗后，有效率高达70%，完全缓解率高达32%——这是PD-1抑制剂用于实体瘤，最高的疗效记录，与经典型霍奇金淋巴瘤有的一拼。

普通型的恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体治疗，有效率不过30%-40%；即使接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，有效率也不过50%左右。

中位随访了22个月后‍，42位治疗有效率的患者中，19位达到完全缓解的患者没有一例出现了复发；23例部分缓解的病友，有9例出现了疾病进展，其中的3例是寡进展，接受了手术切除后，目前无影像学可见的病灶。全体病友，2年生存率高达74%。

为什么疗效如此之好，研究团队进行了深入的分析，发现主要的理由是两点：

1：对其中部分患者的标本进行了深入基因测序，发现基因突变的负荷，也就是TMB的确是高的惊人；其中，携带NF1基因突变的患者，TMB更高，这一点在其他类型的恶性黑色素瘤中也适用，因此研究人员猜测，其他不是结缔组织增生型恶性黑色素瘤的患者，如果NF1突变，那么很可能TMB也高，也会对PD-1抗体有疗效。

2：对部分患者治疗前、基线时的肿瘤组织切片进行多重的免疫学分析。发现治疗起效的患者，在肿瘤和间质的交界处有较多的CD8阳性的T细胞，而且这些病友普遍PD-L1阳性。也就是说，这部分病友在肿瘤的篱笆墙外已经守候着跃跃欲试、群情激昂的抗癌斗士，加入PD-1抗体后，相对于给这群抗癌斗士“冬天里的一把火”，彻底点燃了它们的抗癌斗志和战斗激情，前仆后继，一举攻陷了肿瘤的老巢。