有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。
此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。
近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。
晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。
因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！
第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。
参考文献：
[1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824
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