免疫抑制剂刚走入大家视线时，自带的光环是“贵但是神”，但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1，却发现“贵但好像也那么神”。
随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近，PD-1的可获得性也越来越高。未来，大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好？
01 目前在研的可预测标志物
从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI，到稍微超前的TMB（肿瘤突变负荷）和肿瘤微环境中的CD8，我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果，但问题随之也来了：
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我测了PD-L1表达是阳性，为何还是没有效果？
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我测了PD-L1表达是阴性，是不是就不要用了？
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如果PD-L1是阳性，CD8是阴性，TMB又比较高怎么办，或是PD-L1是阴性，TMB比较低怎么办？
02 单个标志物可信度有多少？
提出一个现状：之前我们标志物检测时，大多是一项项的单独检测，由于价格高、实验数据缺乏，国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中，生物标志物的不再是作为一个点一样的存在，而逐渐可以串成一条线。
今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果，分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。
03 免疫正常VS 免疫失灵？
正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始，步骤可以简单理解为：
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肿瘤细胞信息（抗原）被传递给免疫T细胞，信息被免疫系统捕捉；
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T细胞收到信号前去攻击，方法为把CTL（具有细胞毒性的淋巴细胞，免疫细胞的一种）聚集包围（浸润）肿瘤，然后逐渐完成清除过程。
但这个过程中，聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug，通过表达PD-L1（PD-1的受体）与PD-1牵手，化敌为友，给T细胞错误信号，迷惑免疫细胞从而避免被攻击；
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PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制，让免疫细胞恢复清醒，发挥原本的作用。
以上环节一环扣一环，哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。
04 你的免疫通道是否通畅？
生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。
环节1 肿瘤抗原提呈
如果没有可识别的肿瘤抗原，整个T细胞杀伤过程就不会发生，也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。
TMB（肿瘤突变负荷）是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率，但不是所有突变都会形成抗原，TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答，新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来，评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。
环节2 免疫细胞浸润
依据免疫细胞（CTL）是否成功浸润肿瘤组织（CD8+阳性率）和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型，称为肿瘤的免疫分型TMIT（如下图所示），一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润，又称为热肿瘤，而反之被称为冷肿瘤。理论来讲，PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。
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TMIT I型 |
TMIT II型 |
TMIT III型 |
TMIT IV型 |
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CTL浸润肿瘤组织CD8 |
+ |
– |
– |
+ |
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肿瘤细胞PD-L1表达 |
+ |
– |
= |
– |
环节3 免疫细胞识别杀伤
CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道，但是找到它也要费点功夫。
闻到味道的免疫细胞CTL，通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物（一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物），这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常，免疫识别就不能成功。
05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1？
从闻到到找到肿瘤，此时的CTL细胞终于开始进攻模式，它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击，但肿瘤也很聪明，觉察到IFN-γ的它们开始反抗，伸出PD-L1混淆视听，成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异，将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常，PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。
06 你是否有超进展的相关基因突变？
超进展现象（HPD）是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后，肿瘤不缩小反而加速进展的现象，这种情况通常很危险。
有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关，但与患者全身情况差和某些基因变异有关，如双微体（MDM）2/4基因扩增、细胞周期素（CCND）1基因扩增、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变等有关。
07 你是否是最佳患者?
了解以上机制，我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。
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Johnson报告PD-1/PD-L1抗体治疗65例晚期皮肤黑色素瘤的疗效。若患者TMB＞23 mut/Mb，PD-1/PD-L1的有效率为85%；但如TMB＜3.3 mut/Mb，抗体有效率仅14%。
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在PD-L1抗体Tecentriq(T)治疗晚期非小细胞的研究中，若肿瘤TMB＜9.9mut/Mb，同时肿瘤细胞或肿瘤间质细胞均PD-L1阴性，T有效率为0；反之，若TMB＞9.9mut/Mb合并肿瘤细胞或肿瘤间质细胞PD-L1高表达，T有效率为40%。
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在PD-1抗体Opdivo(O)二线治疗膀胱癌的研究中，若TMB＜5.99mut/Mb合并PD-L1低于1%，O有效率为0；若TMB＞11mut/Mb合并PD-L1(+)高于1%患者的抗体有效率为23%。
综合多项研究结果，PD-1/PD-L1抗体的优势人群包括TMB＞20mut/Mb和TMIT I型（PD-L1表达阳性、CD8阳性）的肿瘤。但是目前TMB高与低的界限值还没人能给出，因此合并参考PD-L1表达是一个方向。
08 你是否是会天然耐药？
通过现有研究回顾，对PD-1/PD-L1不敏感或原发耐药的患者会带有以下一项或多项特点：
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免疫识别分子变异，如HLA I类分子、β2M和TAP等分子变异。可通过采血或基因检测发现异常
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TMIT冷肿瘤（PD-L1阴性，或且CD8阴性）的类型。可通过免疫组化发现
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TMB <5mut/Mb且PD-L1阴性。TMB可以通过全外显子测序测出，PD-L1通过免疫组化；
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超进展相关基因突变。可通过全外显子发现
这类人群大约占所有实体患者的50%-70%，如果患者使用前通过检测发现是原发耐药人群，可以及时避免延误时机并节约费用。
09 联用给PD-1创造机会
虽然从以上研究看来受益群体并不广泛，但研究者和临床上已经不满足于只检测患者的生物标志物，而开始借助外界手段，如联用化疗、放疗、靶向治疗为PD-1/PD-L1抗体起效提供空间和潜力，部分联用手段已看到初步希望，甚至在一线治疗上崭露头角。
*参照四项参数筛选PD-1/PD-L1优势人群
前几日，信达制药凭以适应症——经典型霍奇金淋巴瘤申请上市，成为第二个在国内申请上市的PD-1抑制剂，第一个为Opdivo。不难想象，明年上市的PD-1抑制剂应该不止一个，但PD-1探索的道路才刚刚开始。
来源：瑞弗健康
本文仅供医学药学专业人士阅读
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