维莫非尼+PX-866：双靶向抗癌，控制率86%

 

肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移，受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制，层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此，针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药，终究是会耐药的——因为“按下葫芦，浮起瓢”，这个基因或者这条通路被阻断了，自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。

那么，为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期，针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用，是近年来研究的重点。

针对BRAF突变的实体瘤，目前已经有不少靶向药上市，BRAF抑制剂维莫非尼（即威罗菲尼，已在国内上市），或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等）。其中，BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼，已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，有效率高、副作用小、疗效持久。

近期，一个全新的PI3K抑制剂PX-886，尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼，挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。

这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者，其中23名为恶性黑色素瘤，1名为胃肠间质肿瘤；其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗，疾病进展。PX-886联合维莫非尼，主要的副作用是：恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。

24位患者中，有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解；另外10名患者疾病稳定，总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，4位患者客观缓解，8位患者疾病稳定，1位疾病进展，1位患者疗效无法评价，总的疾病控制率为86%。24位患者，中位无疾病进展生存时间为6.1个月，其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为9.2个月。

进一步分析显示：该靶向药组合方案的疗效，与患者是否携带PTEN基因突变（PTEN蛋白表达缺失）有关。18位患者有足够的组织白片，染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位，治疗的有效率为36.4%；而PTEN蛋白未缺失的有7位，治疗的有效率为14.3%。

24位患者均进行了基因检测，其中16位患者为PTEN基因野生型，治疗的有效率为18.75%；而8位患者PTEN基因突变，治疗的有效率为50%——总而言之，PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失，或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。

此外，接受该联合方案治疗后，患者肿瘤组织再次穿刺分析，发现：肿瘤组织中抗癌的免疫细胞，尤其是CD8阳性T细胞数目增多，PD-L1表达提高；提示，接受该双靶向药联合治疗后，患者可能会对PD-1抑制剂敏感。

 

参考文献：
[1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807
[2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi 10.1038/nrc2664