靶向药耐药的癌友：TIL高的，试一试PD1

‍自从2014年9月在欧美和日本，陆陆续续上市以来，PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症，同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而，有那么几个实体瘤，是PD-1抑制剂进展颇为不顺的：胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。

• 除非是MSI-H（TMB高）的胰腺癌，单独使用PD-1抑制剂几乎无效；
• 而PD-1抑制剂用于前列腺癌，几乎没有大宗的数据报道，而且越来越多的研究指向，应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物（比如有报道称卡博替尼，XL184，可以阻断髓源性免疫抑制细胞）一起用；
• 至于乳腺癌，70%是激素受体阳性的，15%是HER2扩增的，基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗，对PD-1抑制剂是不敏感的，剩下的15%左右的三阴性乳腺癌，有部分数据提示，PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路，但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……

但是，医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天，全球最著名的乳腺癌学术会议（美国圣安东尼奥乳腺癌大会）正在如火如荼地召开，会上宣布了一个积极的阳性结果。

这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月，研究者共筛查了146位初步符合条件的患者，其中68位（53.5%）患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者：6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验，40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分，患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗；II期临床试验部分，所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。

中位随访了13.6个月，依然有3位患者还在继续接受治疗，46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁，56.9%的患者雌激素受体阴性，入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。

全部58位患者，治疗的有效率（肿瘤缩小超过30%）为15.2%，其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。

• 在Ib期部分，也就是单独使用K药，PD-L1阳性的患者，有效率为17%，其中1位患者疾病完全缓解。‍
• 在II期临床试验部分，PD-L1阳性的病友，有效率为15%，其中包括1位患者完全缓解，5位患者部分缓解，7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者，没有1例患者疾病客观缓解，只有2位患者疾病稳定。

此外，研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞（TIL）的多少，直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友（这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友，这部分病友占41%），治疗的有效率为39%，疾病控制率为47%；而TIL比例低于5%的病友，治疗的有效率只有5%，疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍！

全体PD-L1阳性的患者，中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前，有5位患者疗效一直保持，其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者，1年无疾病进展生存率为13%；而PD-L1阴性的患者，1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者，1年总生存率为65%；而PD-L1阴性的患者，1年总生存率为12%——这一组数字，再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。

参考文献：
[1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer
[2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract GS2-06.