吴一龙教授 | 肺癌治疗的未来

纵览现代肺癌治疗史，近25年的肺癌治疗出现了3次里程碑式的事件，而这也代表了3个重要阶段：① 1995—2002:含铂的第三代化疗药物;② 2004—：随着IPASS研究的发表，开始进入靶向治疗时代;③ 2015—：Check-point抑制剂时代。将这3个重要阶段串起来，我们可以看到，25年来，肺癌治疗的变革历经“从模糊到选择”、“从选择到生物标记物指导”、“从靶向肿瘤到靶向微环境”，肺癌治疗一步一步走向了精准，晚期NSCLC的中位生存，从不到1年延长到39个月，这些都是了不起的进步：

目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：

一、根据循证医学证据的治疗模式

　　临床试验结果决定治疗策略

根据循证医学证据的治疗模式，是指根据临床试验结果决定治疗策略，也是临床应用的主要策略。目前，根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者，根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗;对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。

注：TKI，酪氨酸激酶抑制剂;AZD9291，奥希替尼;alectinib，2代ALK-TKI艾乐替尼;PD-L1，程序性死亡受体配体-1;pembrolizumab，程序性死亡受体-1(PD-1)单抗;Pem，培美曲塞;cis，顺铂;Tax，紫杉醇;carbo，卡铂;Bev，贝伐珠单抗nivolumab，PD-1单抗;atezolizumab，PD-L1单抗。

故事到此并未结束，随着越来越多药物的出现，在携带突变NSCLC患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。

目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效，对比结果如下图所示，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼(gefitinib)与我国原创药物埃克替尼(icotinib)在ICOGEN (非选择患者)研究中疗效相当;吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼(erlotinib)在CTONG0901、WJOG5109L(非选择患者)研究中亦不相上下;尽管在在ARCHER1009 (非选择患者)研究中，二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势;而在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。此外，比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼(AZD9291)的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。下图将比较结果进行了总结：

此外，随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同(下表)，其中还有一些有趣的发现。让临床极为“头疼”的Ins20，既往认为是耐药的，但通过研究后发现，Ins20中的其中一个类型——Ins20(InsFQEA)，对一代和二代EGFR-TKI都敏感。另外，de novo T790M也是个很有趣的话题。对于一开始就有T790M突变的患者和一开始并没有该突变的患者，其治疗于预后是否不同?一项meta分析提示，一开始就有T790M的患者预后显著更差。

亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。从这类治疗的生存曲线可以看出，未来的道路应该是“选择、选择、再选择”，在精准的路上继续走下去。要实现这一目的，就需要对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：

对于EGFR突变亚型为DEl19及21 L858R的患者 一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市;对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼;T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于罕见或双突变的患者 一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼;对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼;T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。

对于脑转移患者 一线选择埃克替尼或厄洛替尼;对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼;T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于De novo T790M 患者 一线选择奥希替尼，二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗，三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于20外显子插入(除外A763-Y764插入FQEA)患者 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗，或参与临床试验，二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而，经过大约1年的无进展生存(PFS)，EGFR-TKI发生继发耐药。耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多(全球首例：顺式还是反式，这是一个问题)，如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。面对这一挑战，第二类治疗模式——根据分子检测的治疗模式：建立在已有可用药物的基础上的治疗模式应运而生。

二、根据分子监测的治疗模式

　　建立在已有可用药物的基础上

根据分子检测的治疗模式，是一种个体化的治疗模式，其最成功的例子是2016年Alice T.Shaw发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上的一个成功克服ALK耐药循环的病例。该患者在一线克唑替尼耐药后出现C1156Y突变, 这一突变对lorlatinib敏感, 但lorlatinib治疗再次出现耐药。研究者通过NGS检测三次活检发现了二次突变L1198F。L1198F增强了克唑替尼的结合力, 削弱了C1156Y对克唑替尼结合的影响, 因而患者再次尝试克唑替尼获益显著。这一病例，在已有的可用药基础上，解决了个体化的耐药问题，带给了患者精准的治疗。也由此显示出，这一治疗模式在临床的应用价值。

时至今日，这一治疗模式又取得了哪些新进展?

Lee等今年发表于美国《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol，JCO)的文章发现，EGFR-TKI 耐药的SCLC转化是由含有完全失活的RB1和TP53的早期肺腺癌(LADC)扩展而来的;因此，评估EGFR-TKI治疗的LADC中的RB1和TP53状态，有助于预测小细胞转化;而针对这两个基因的治疗，也让我们看到未来的曙光。

同样是在今年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Zehir等通过肿瘤检测技术MSK-IMPACT对超过10000名晚期癌症患者进行了基因测序，基于测序结果，帮助其中的1000多例患者参与了个性化的临床治疗试验(下图)。这篇文章将目前所有的基因测试结果的证据级别分为一级、二级和三级，并根据证据级别指导用药。其中，证据级别中的第三级，目前尚无可针对的药物，需要探索新的疗法。

a：基因突变对应的FDA批准的生物标志物和药物

b：患者携带情况的分布

c：患者参与针对不同基因突变的靶向药物的临床实验数量

在免疫治疗方面，也是同样的。Daniel E. Speiser等2016年在《自然·免疫学评论》(Nat Rev Immunol)上的文章，总结了肿瘤微环境(TME)中不同细胞群导致T细胞抑制的相关机制(下图)。由此也可以推测，免疫的耐药是一个很复杂的问题，临床如何克服免疫耐药，将会是一个难题。

另一方面，得益于Chen、Hedge、Kim、Meilman等的研究，我们可以基于肿瘤免疫表型将其分为3种类型——免疫沙漠型、免疫排除型以及炎症型，并根据不同类型开展不同治疗：

免疫沙漠型治疗策略 ① 产生/释放/传递抗原：个体化肿瘤疫苗、疫苗、溶瘤病毒、CAR-T、表观遗传修饰基因(HDACi、EZHZi、DNMTi)、化疗、放疗、靶向治疗(anti-HER2、BRAFi、EGFR-TKI、ALKi、PARPi、anti-CD26);② 加强抗原递呈及T细胞启动;③ 重新定向及动员T细胞。

免疫排除型治疗策略 ① 促进T细胞进入肿瘤：anti-VEGF、anti-CXCR4+;② 解决基质屏障：抗基质制剂;③ 重新定向及动员T细胞。

炎症型治疗策略 ① 激活T细胞：anti-PD-L1、MEKI、IDOi、anti-OX40、anti-FAP-IL2v、anti-CEA-IL2v等;② 重新定向及动员T细胞：T细胞特异性(CEA-CD3 TCB、CD20-CD3 TCB等)。

而靶向肿瘤微环境的治疗策略包括(下图)：

靶向肿瘤血管 ① Bevacizumab(anti-VEGF-A);② S-265610(anti-CXCR2);③ Sunitinib(RTK抑制剂);④ VEGF-Trap(decoy 受体)。

免疫激活 ① Ipilimumab(anti-CTLA-4);② Nivolumab(anti-PD1R);Lambrolizumab(anti-PD-L1)。

Repolarization and re-education ① BLZ945(anti-CSF-1R);② CD40 mAb。

变异免疫细胞的募集、扩增或耗竭(altered immune cell recruitment， expansion and depletion) ① PLX3397(anti-CSF-1R & anti-KIT);② AMD3100(anti-CXCR4);③ S-265610(anti-CXCR2);④ GW2580(anti-CSF-1R);⑤ Trabectedin(化疗)。

转移或发展(Metastasis and/or outgrowth) MLN1202(anti-CCR2)。

三、个人定制化的治疗模式

　　未来针对尚未可及药物的策略

针对目前尚无可及药物的肺癌治疗，一个可行的策略(下图)为：通过NGS发现可靶向的基因异常→针对基因异常化学结构家设计小分子化合物→动物PDX模型进行验证→个人申请的伦理批准→个人临床试验→加过的Pool分析，最终得出适合患者个体的新的治疗。当然，这是一种理想状态，其体现的是肺癌治疗的个人定制化的治疗。

这种模式似乎看起来离我们很远，但事实上，就在今年7月，《自然》(Nature)杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发。

这两项研究所展现的治疗，与上文所提及的肺癌个人定制化治疗模式何其相似。然而，从两项研究中可以发现，治疗最大的挑战可能在于制造疫苗的时间。这两个团队均需要约3个月来为每位患者制造个体化疫苗。对于晚期患者而言，在这段时间内很可能会出现疾病的进展。可喜的是，就在最近，Nature发表的一篇文章显示，如果采用化学的方法替代基因的方法，那么只需要2天就可以弄清结构，大大节省疫苗制备时间。可以想象，随着这些先进知识和技术的不断发展，个体化的治疗并非一纸空谈。

小结

　　变革 从模糊到选择，从选额到生物标记物指导，从靶向肿瘤到靶向微环境

　　挑战 克服耐药和靶向微环境

　　未来 三种治疗模式