导读Intro
地球人都知道肺癌的靶向药多，EGFR/ALK/BRAF，今天来看看，ROS1！
肺癌治疗最重要的一个部分，靶向药对于各位咚友而言并不陌生。
“特罗凯、易瑞沙、AZD9291（泰瑞沙）……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此，在靶向药的帮助下，肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点：
有EGFR突变，吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291，大家都知道：有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！
有ALK融合，吃克唑替尼/色瑞替尼等，轻轻松松度过八年：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？
有BRAF V600E突变，吃达拉非尼+曲美替尼，有效率超60%：双靶向有效率64%：成指南推荐首选治疗
有NRG1融合，试试2992，看起来效果不错：肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！
……
EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药，均能大大提高患者的生存期。
现在，随着基因测序技术的发展，又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长，成了可以造福广大肺癌患者，大大提高生存期的一个靶点。
1：什么是ROS1融合？
ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型：
2：ROS1融合出现的比例？
据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。
3：ROS1融合可以用什么药？
前不久，ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1]，一起学习一下，下图就是Alice T. Shaw，美女医生！
有意思的是，ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂，效果很不错，比如克唑替尼和色瑞替尼，有效率都超过了60%。另外，初步的临床数据显示，多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效，尤其是克唑替尼耐药的患者。
2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2]，有效率高达72%。基于这个临床结果，美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。
临床设计：招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。
临床结果：36位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达72%，包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是，中位无进展生存期高达19.2个月，意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。
下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图，肿瘤缩小48%。
今年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3]，有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。
临床设计：招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，每次750mg，一天一次。包括8位有脑转移的患者。
临床结果：32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。
对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。
副作用：色瑞替尼副作用不小，常见的1-2级副作用包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。
除了克唑替尼和色瑞替尼，其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，有效率大概50%-86%。
在今年10月份召开的世界肺癌大会上，劳拉替尼（Lorlatinib）公布了针对ROS1患者的二期临床数据，招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者，使用劳拉替尼进行后续治疗，有效率36%，具体数据如下：
卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药，堪称肿瘤界的“混世魔王”，据说可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼
更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。
临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，也会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效，不过，有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。
2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。
这位肺癌患者50岁，肺腺癌，胸膜转移，先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗；后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合，使用克唑替尼进行治疗，每天250mg，一天两次，效果非常好，肿瘤缩小了64%。
不幸的是，18个月之后，出现脑转移，克唑替尼部分耐药，医生对他进行了脑部放疗，同时继续使用克唑替尼治疗。
PS：克唑替尼这个药入脑能力不行，不少患者耐药都是出现了脑转移。又过了8个月，克唑替尼全面耐药，PET-CT显示患者出现广泛转移，肺部出现结节，腹膜和纵膈出现了新的转移灶。接下来，医生对患者进行了基因检测，确定患者出现了ROS1 D2033N耐药突变。
幸运的是，这位患者入组了临床试验（编号：NCT01639508），每天口服60mg的卡博替尼。用药4周之后，患者的肿瘤就明显缩小，12周之后肿瘤缩小92%，几乎完全消失。结果如下：
现在，卡博替尼针对MET/ROS1/NTRK靶点的临床试验正在进行中，期待早日公布临床数据。
除了以上的几种大家熟知的药物，还有一些新的针对ROS1的抑制剂还在开发，比如DS-6051b和TPX-0005，正在进行一期的临床试验。其中，DS-6051b已经在日本进行了一期临床试验，招募了13位患者，在可评价的8位患者中，有效率62.5%，控制率100%。
下面这张图是Alice T. Shaw针对ROS1融合患者总结的治疗路线图，供大家参考：
ROS-1融合由于在肺癌患者中出现概率较低，仅有1%-2%的非小细胞患者存在该融合。过去，这个融合在临床中常被忽略，ROS-1融合的患者往往都采用化疗等标准方案进行一线治疗。随着基因测序技术的进步，NGS二代测序可以一次检测数百个癌症相关基因，ROS-1基因同样包括在内；借助这个进步，ROS-1融合才真正展现在临床医生眼前。
有ROS-1融合的肺癌患者通过服用以上几种针对性靶向药，生存期能获得极大的提升。因此我们推荐所有肺癌患者都应该对ROS-1基因进行检测。特别是年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者与EGFR和ALK阴性的患者，ROS-1融合的出现概率会进一步提升。
通过咚咚肿瘤科，就可以进行包含ROS-1的NGS二代测序，检测包括ROS-1在内的癌症相关基因。您可以通过下载APP，咨询客服进行相关检测。
参考文献：
[1]Lin, J.J. and A.T. Shaw, Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2017.
[2]Shaw, A.T., et al., Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(21): p. 1963-71.
[3]Lim, S.M., et al., Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J Clin Oncol, 2017. 35(23): p. 2613-2618.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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