盘点肾癌的基因突变和治疗药物

很多病友咨询肾癌的系统梳理，很多时候我们会有个错误的认识，即肾癌的靶向药物可能没有多少，关于肾癌的靶向药物为什么有效?是否需要做基因检测预测和判断疗效?主要是什么类型的基因突变?PD-1药物在肾癌的治疗上效果如何?这些我自己都不是很清楚。以至于当肾癌的患者或家属咨询时，不知道怎么去解答。这篇迟来的肾癌系统梳理，希望能帮到大家。

肾癌概述

肾癌，学术名称为肾细胞癌。大约有85%的肾细胞癌是腺癌，并且大多数是近端管状起源的，其余的多数是肾盂移行细胞癌。

肾腺癌还可以分为透明细胞癌和颗粒细胞癌，有时可在同一病灶同时发现这两种肿瘤细胞类型，一些研究认为肾颗粒细胞癌的预后较差，但是并不是所有人都认可这一观点。如果肾腺癌的分化良好，则与肾腺瘤就难以区分。因此如果基于病灶大小进行诊疗和治疗就显得比较武断，因为肿瘤病灶大小并不是决定治疗的关键因素，有时在病灶仅有0.5厘米大小时，肿瘤的转移就已经发生了。25%-30%的患者在诊断时已经发生转移，20%-30%的患者在接受根治术后出现复发或转移。

如果仅仅是局限在肾脏或邻近的组织，是比较容易治愈的。治愈的成功率与肿瘤分期和转移的程度直接相关。即使是附近的淋巴结或血管被侵犯，仍有较大比例的患者有治愈的可能性。如果出现远端转移，则疾病的治疗就非常难了。这个阶段的治疗一般是使用靶向药物、免疫检查点药物等进行综合治疗。

肾癌存在某些特殊的病例，在没有进行任何治疗的时候，病灶自发地消退，但是这种情况非常罕见，而是没有证据表明是完全治愈且有较长的生存获益。

肾癌的突变基因

肾癌的突变基因有其自己的特殊性，这与常了解的肺腺癌有很大差异，所以在靶向药物方面一定不要照搬。

下图是Cosmic数据库里肾癌的常见的突变基因：

图：肾细胞癌的基因突变

肾癌的治疗

肾细胞癌的总体治疗原则是，对于未发生转移的早期，或者只是局部进展的患者进行手术治疗，对于晚期的转移性肾癌没有手术机会，应该采用以内科为主的综合治疗。I期、II期、III期和IV期肾癌患者治疗后5年生存率分别可达92%、86%、64%和23%。

内科治疗方面，由于肾细胞癌对放疗、化疗天然不敏感，因此20世纪90年代主要使用细胞因子治疗(如白细胞介素、干扰素等)，但是客观反应率仅为5%-27%，中位无进展生存期仅为3-5个月，且具有明显的不良反应。肾细胞癌的靶向治疗是2006年出现的，总生存期等都获得了较大的延长。

根据最新的2015版EAU和NCCN指南：

对于低、中危患者，可以给予的一线治疗药物有舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗+干扰素α。

对于接受酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可以给予二线靶向药物依维莫司、索拉菲尼或阿西替尼，其中依维莫司为首选。

接受贝伐单抗+干扰素α治疗失败的患者，可给予二线靶向药物索拉菲尼、帕唑帕尼或阿西替尼。

对于二线酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可选择三线靶向药物mTOR抑制剂依维莫司。

对于二线mTOR抑制剂治疗失败的患者，可以给予三线靶向药物索拉菲尼。

对于晚期肾透明细胞癌高危患者，一线靶向药物为替西罗莫司，治疗失败后可以选用其他任何靶向药物。

对于肾非透明细胞癌患者，可以选择的一线靶向药物有舒尼替尼、替西罗莫司或依维莫司，治疗失败后可以选用任何其他靶向药物。

上面我们可以看到，肾癌的靶向药物就是两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂，治疗的序贯其实就是这两类药物的轮换。至于轮换时用哪一种更好，目前还没有明确的结论，而且也没有什么预测疗效的标志物，癌度提醒各位病友可根据经济条件，患者耐受情况进行选择。

肾癌的靶向药物

靶向治疗是特异性地靶向某些突变基因，或者异常蛋白，对正常细胞损伤较小。

目前FDA已批准9种靶向治疗药物用于晚期肾细胞癌，分别是：舒尼替尼、替西罗莫司、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、卡博替尼、依维莫司、乐伐替尼和贝伐珠单抗。

序贯靶向治疗是晚期肾透明细胞癌的标准治疗方案，通过多种靶向药物轮换使用，患者的中位疾病控制时间可达到30个月左右。治疗用的靶向药物主要是通过VHL/HIF/VEGF和PI3K/AKT/mTOR两种信号通路发挥作用。

1、抗血管生成类的靶向药物

透明细胞肾癌具有VHL基因突变(突变频率达36%)，这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。一些TKI类药物通过阻断VEGF来控制肿瘤新血管的形成。这类药物有帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼，由于抗血管生成信号通路的交叉性，多靶点的小分子抗血管生成药物比贝伐单抗的效果要好。另一种TKI药物阿西替尼已经被批准用于治疗晚期肾细胞癌。TKI类药物的副作用包含腹泻、高血压等。

抗血管生成的靶向药物也存在耐药的问题，包含原发性耐药(报道说概率有26%，对所有小分子靶向药物耐药)和继发性耐药(使用一线小分子TKI治疗6-12个月的耐药，但会对二线小分子靶向药物敏感，耐药原因很复杂，包含代偿性上调，微环境改变、信号通路交叉替代等等)。

2、mTOR抑制剂

mTOR是细胞内的一种激酶，调节细胞生长、存活及血管生成相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞增殖、生长及代谢。依维莫司、替西罗莫司是mTOR信号通路的抑制剂。但是mTOR抑制剂的耐药原因现在还不是很清楚。

目前批准的靶向药物及常见的副作用：

图：肾细胞癌获批的靶向药物

肾癌对PD-1药物的疗效

肾细胞癌的免疫治疗药物PD-1，癌度也给大家汇总了一下目前的数据，PD-1抗体单药有效率不是很高，但有效的患者可以获得长期生存。

1、纳武单抗

Nivolumab(纳武单抗)，是一个完全的人类单克隆抗体，基于一项随机III期临床试验，纳武单抗在二线治疗疗效显著优于依维莫司，有效率分别为25%对5%，纳武单抗的中位生存时间也比依维莫司高出5个多月。美国FDA于2015年11月批准纳武单抗治疗晚期肾细胞癌的二线治疗。

2016年ASCO会议上有两项针对纳武单抗治疗晚期肾细胞癌的临床试验。编号NCT00730639的临床试验入组34例晚期肾癌者，总有效率为29%，患者的3年和5年生存率达到41%和34%。编号NCT01354431的临床试验入组168例患者，中位随访38个月，3年生存率达到35%，5年生存尚未达到。

尽管数据不错，但是也有泼冷水的，2016年6月英国临床规范研究院(NICE)认为纳武单抗在延长患者生存时间方面显著优于小分子靶向药物的证据不足，纳武单抗治疗晚期肾癌的性价比不高，即在一线治疗上，暂时还没有完全替代小分子靶向药物的证据。

2、派姆单抗

Keytruda(pembrolizumab)派姆单抗，正在开展临床试验，该药最常见的不良反应是疲劳、皮肤瘙痒和呼吸困难。

3、预测疗效的标志物

理论上，肿瘤细胞表达PD-L1的水平越高，PD-1的药物疗效越好，非小细胞肺癌中，PD-L1表达较高的患者疗效较好。

也有研究显示，PD-L1高表达的肾癌患者，纳武单抗反应率较好。但是CheckMate025试验中，PD-L表达量低的肾透明细胞癌患者生存时间反而更高，因此目前的研究数据并未达成一致的结论，肿瘤细胞PD-L1的表达水平，不能预测PD-1/PD-L1抗体在肾癌方面的疗效。

4、PD-1/PD-L1抗体联合治疗有效率更高

纳武单抗单药治疗晚期肾细胞癌的I/II期临床试验有效率不是很高，但是如果和其他治疗药物联合，如纳武单抗和易普利姆玛(靶向CTLA-4的抗体)联合则可以达到40%的有效率，中位PFS可以高达33-47周。如果纳武单抗和小分子靶向药物联合，有效果也高达45%-52%。因此推测未来多种治疗措施搭配，可能是治疗肾细胞癌的主要手段。