将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib

 

在大部分人的印象里，得了肿瘤意味着：

经常跑医院，家属累，患者更累；
要化疗，患者上吐下泻还会掉头发；
天天吃药，家里有个大药箱，都是药瓶子；
要花很多钱；
……

在大部分人的印象里，得了慢性病往往是这样：

隔壁老王高血压，楼下老张媳妇糖尿病，天天吃点药或者打个针就行，花不了很多钱，很少去医院，还能天天打牌+跳广场舞，跟正常人没啥不一样。

 

如果能把肿瘤也变成慢性病该多好：患者每天吃一片药，就能控制住肿瘤！

事实上，已经有一小部分患者有机会把肿瘤按照慢性病来治，一天吃一次药，就能很好的控制病情，而且是全世界死亡率最高的肺癌。

他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不安分，鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因重排（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。

ALK+的肺癌患很幸运，确诊之后可以不化疗，直接使用靶向药，比如第一代ALK抑制剂——克唑替尼，有效率大概60%，每天吃两颗药就行，副作用也不大。不过，克唑替尼也有缺点，入脑能力不行，不少患者会发生脑转移，脑子里长肿瘤可不是闹着玩的。

为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如今天重点介绍的Alectinib（中文名：艾乐替尼）。

临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用艾乐替尼比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，78%的患者可以活过3年，部分患者可以轻松活过8年。

基于两个大型三期临床试验ALEX 和J-ALEX的数据，美国FDA于2017年8月3号接受了艾乐替尼一线用于晚期ALK+肺癌患者的补充新药申请，并且授予优先审批资格，FDA会在11月30日之前给出最终决定。

 

ALEX试验：艾乐替尼有效率82.2%

ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，从2014年开始招募患者。

临床设计：招募303位初诊的ALK+非小肺癌患者：152位使用艾乐替尼，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。

临床数据：艾乐替尼组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。另外，艾乐替尼组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月，艾乐替尼完爆克唑替尼。具体PFS数据如下：

副作用：艾乐替尼组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，艾乐替尼的副作用更小。

 

J-ALEX试验：艾乐替尼有效率92%

J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过只在日本进行，从2013年11月份就开始招募患者，对国内患者更有参考意义。

临床设计：招募207位3B-4期的初诊的ALK+非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。

临床数据：艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下：

副作用：艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。

 

AF-001JP临床试验：78%的患者活过3年

AF-001JP是在日本进行的小规模二期临床试验，2011年就开始招募患者了。

临床设计：招募46位初诊的3B-4期的ALK+的非小肺癌患者，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。

临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。三年的生存率高达78%。

副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。

 

小数据：部分ALK+肺癌患者活8年

在今年的ASCO年会上，两位来自日本的临床医生公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。

第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们仔细分析了60位ALK+的非小细胞肺癌患者的治疗经历，其中67%的患者一线治疗方案是化疗，33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。经过分析：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（艾乐替尼或者色瑞替尼）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！

第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括艾克唑替尼或者乐替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用艾乐替尼的患者，5年生存率75%。

注意，以上两组数据都是来自临床医生的总结，规模较小，会存在一些误差，毕竟人数太少了。

其实，FDA已经在今年七月初批准了另外一个ALK抑制剂——色瑞替尼一线用于ALK+的肺癌患者，三期临床数据显示：色瑞替尼的无进展生存期也高达16.6个月，比克唑替尼好。另外，目前还有好几个其它的ALK抑制剂（Brigatinib、Lorlatinib和Ensartinib）一线PK克唑替尼的三期临床试验正在进行，在接下来的2-3年里，可能会有效果更好的药物出现。

再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！

参考文献：
[1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.
[2]Peters, S., et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017.
[3]Toyoaki H., et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet, 2017: S0140-6736(17)30565-2
[4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183873.html
[5]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187664.html