吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者

在中国，30%-40%的肺腺癌患者有EGFR敏感突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳这类一代EGFR抑制剂，有效率高，副作用小。患者一天吃一片药，看起来和正常人一样。

但是，大部分患者使用这类靶向药一年后，就会发生耐药，该换药了。其中50%左右的患者，会产生EGFR T790M耐药突变，可以使用AZD9291这个三代EGFR抑制剂，有效率高达71%，绝对是国内患者的救命药（肺癌神药AZD9291震撼上市，重大利好还在后头）。

AZD9291再神，它也是靶向药，也会耐药。据统计，大部分患者用药10个月左右时，也会耐药。目前，一个非常残忍的现实是：AZD9291耐药之后，还没有第四代靶向药来克服耐药，患者只能根据各自不同的情况来选择治疗方案。

关于AZD9291耐药的原因以及克服的办法，咚咚也不止一次的科普过，耐药主要是由于出现了新的耐药突变（C797S，可能占40%[1]）或者其他通路的激活（Met扩增）等，详情请参考：

老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！

对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？

所以，到目前为止，在全球范围内，AZD9291耐药还是一个大难题，并没有一个非常明确的解决方案。

最近，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历[2]：患者AZD9291耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道。

所谓反式，指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上；与之对应的是顺式，指的是两个突变在同一个染色体上。具体的这些问题，基因检测公司可以搞定。

下面，我们来具体看一下这个患者的治疗经历，希望给国内众多的肺癌患者带来一些希望。

 

第一阶段：EGFR敏感突变，2992+9291控制20个月

患者43岁男性，没有吸烟史，病理确诊是肺腺癌，基因检测结果显示EGFR 19外显子缺失。

患者首先入组二代EGFR抑制剂——阿法替尼（2992）的临床试验组，每天40mg，用药一个月之后肿瘤就明显缩小，达到PR水平，持续了12.8个月。

后来，患者耐药，基因检测发现了EGFR T790M 突变，患者继续使用三代EGFR抑制剂——AZD9291，每天80mg，效果也很好，达到了PR水平。

 

第二阶段：9291耐药后，联合特罗凯控制3个月

不幸的是，7.4个月之后，患者出现多发腹膜转移，同时伴随身体状态恶化，AZD9291耐药了。患者继续进行基因检测，发现了EGFR T790M和C797S突变，同时伴随EGFR19外显子缺失，而且T790M和C797S突变是反式结构，具体如下：

接下来，患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后，患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了，一个月之后肿瘤明显缩小很多，又达到了PR水平。具体的影像数据如下：

 

第三阶段：联合方案耐药，化疗控制

但是，三个月之后，患者的状态又恶化了，肿瘤也增大了，联合方案耐药了。接下来患者又入组一个新药临床试验，没有效果，最后进行了全身化疗，化疗方案是紫杉醇+贝伐，患者状态持续好转。

非常值得注意的是：在患者使用特罗凯联合9291有效的这3个月里，基因检测发现反式的C797S突变消失了，而患者耐药之后，出现了顺式的C797S突变。这或许在暗示：患者同时存在顺式和反式的C797S突变，AZD9291联合特罗凯的方案只对反式的C797S有效，对顺式的无效。

其实，早在2015年[3]，国外就有一些在细胞水平的研究发现：对于9291耐药之出现反式的C797S突变的细胞系，使用第一代联合第三代EGFR抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长；而对于顺式的C797S突变，联合方案并没有效果，具体数据如下：

期待，第四代的EGFR抑制剂早日出现，造福更多的肺癌患者，也给吴一龙团队点赞。

所以，对于AZD9291耐药的患者，建议积极进行基因检测，找出耐药原因，针对性的用药，相关检测可以咨询咚咚。

最后，给大家一个福利：AZD9291国内已经上市，大概一年20万+，经济条件好的患者建议积极使用，效果真的很好；而对于经济有困难的患者，也可以考虑入组“国产9291”的临床试验——AST2818，效果也很好，免费用（了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！）。

参考文献：
[1]Thress, K.S., et al., Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med, 2015. 21(6): p. 560-2.
[2]Wang, Z., et al., Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. J Thorac Oncol, 2017.
[3]Wang, S., et al., EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol, 2016. 9(1): p. 59.