​EGFR突变的靶向药，你知道全了么？

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。

目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）；我国自主研发的埃克替尼（Icotinib）在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。

一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗，有效率在58%-83%之间，中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果，确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当，有效率也达到64.8%，中位无疾病进展生存时间达到296天（约9.8个月）。

阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂，具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位，疗效优于化疗，PFS达到了11个月，其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果，2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。

靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选，但是孰优孰劣、如何选择，是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较，结果显示与吉非替尼组相比，阿法替尼组的有效率显著提高（70%和56%，P=0.0083）；疾病进展风险明显降低27%（HR=0.73，P=0.0165），但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长（11.0个月和10.9个月）。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。

达可替尼（Dacomitinib）是另一个第二代EGFR抑制剂，目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示：和一代药物吉非替尼比较，达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月（14.7个月和9.2个月，HR=0.59），中位有效缓解时间也有显著差异（14.8个月和8.3个月），显示出了强于一代药物的绝对优势。

奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是第三代的EGFR抑制剂，目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者，中位PFS可达到10.1个月，优于化疗组（培美曲塞联合铂类）的4.2个月[9,
10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者，结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%，55%的患者在第18个月仍没有进展，中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月；这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效，不过该研究是剂量爬坡试验，并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较，预计今年会有结果公布。

综上所看，对于EGFR突变患者，目前最优的策略应该是达可替尼（14.7个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯治疗，累积PFS可达24.8个月，超过2年；一代药物或二代阿法替尼（约10个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯和奥希替尼一线的PFS相当，约为20个月左右。

当然，患者在选择使用的时候，还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件，做出综合判断。

参考文献：
[1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One, 2015, 10(11): e0143515.
[2]Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015, 26(9): 1883-1889.
[3]Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(3): 239-246.
[4]Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010, 11(2): 121-128.
[5]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388.
[6]Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 213-222.
[7]Yang JC, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol, 2013, 31(27): 3342-3350.
[8]Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016, 17(5): 577-589.
[9]Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2016, 17(12): 1643-1652.
[10]Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol, 2017, 35(12): 1288-1296.