随着第三代EGFR靶向药，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章：
以上文章，多数是基础研究的重大进展，但缺乏相关的临床数据，不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中，该怎么分析，该如何应对。今天，就写一篇实用的临床攻略。
壹
知己知彼，百战不殆：首先要搞清楚耐药的原因
携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者，接受AZD9291等第三代靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右，药物耐药以后，上策是尽可能明确耐药的原因。
目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。
EGFR基因发生了新的突变
最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地靶向这类突变，所谓“升级打怪”，以至于无穷罢了。
其他基因发生了变异
EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂（对了，治疗BRAF突变的肺癌，上周刚刚批准的靶向药：恶黑老药治肺癌，FDA都说行）。
转化为小细胞肺癌
大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌（这个命名方式，是不是很傻）。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌，耐药以后变成了小细胞肺癌，打了化疗以后，缓解了）。
综上所述，搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检，基因检测，非常重要！
贰
因地制宜，量体裁衣：疾病进展还分好多类型
除了耐药的原因不同之外，耐药的表现形式也不同；每一种不同模式的疾病进展，应对的策略也不同。
缓慢进展
这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续9291治疗，或者9291联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。
局部进展
病人在接受9291治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。
全面进展
病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。
叁
积极参加临床试验，免疫治疗要谨慎
最后，也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如，万一哪天第4代靶向药开始招募病人了，咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家，大家也要积极响应（反正，到时候肯定是名额难求，你要是响应慢了，那就……）。
此外，不少病人咨询：携带EGFR突变，用过多种靶向药，对9291也耐药的病友，能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗？我们的观点是：这个要慎重。因为这类病人，用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）
参考文献：
[1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A case report. Oncotarget. 2017;8(11):18609-18614
[2]Ho CC, Liao WY, Lin CA, Shih JY, Yu CJ, Chih-Hsin Yang J. Acquired BRAF V600E Mutation as Resistant Mechanism after Treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017;12(3):567-572
[3]Wang S, Song Y, Yan F, Liu D. Mechanisms of resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Front Med. 2016;10(4):383-388
本文仅供医学药学专业人士阅读
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