两老药联合：攻克最难办癌基因？

靶向治疗应用于临床已有一段时间，在此过程中既有令人惊喜的疗效，又有许多难于解决的失败与困惑。而在这之中，治疗携带RAS基因突变的患者无疑一直是靶向治疗领域的难题：KRAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种高度恶性的肿瘤中常见，不仅没有针对性的靶向药能对付KRAS突变，而且该突变也是不少靶向药耐药的原因。

来自美国安德森癌症中心的肿瘤学家，近期发表了对于肿瘤耐药机制的研究，并在基础实验水平证实将PARP抑制剂和MEK抑制剂联合，有望解决KRAS突变导致肿瘤耐药的问题。

 

PARP抑制剂

PARP抑制剂，就是一个酶的抑制剂。PARP这个酶的功能主要是修复受损的DNA，因此抑制这个酶也就抑制了DNA的修复，在一些肿瘤细胞中，DNA的修复功能本就不完善（如BRCA突变的肿瘤细胞），如果PARP再受到抑制，则造成大量的DNA无法被修复，肿瘤细胞的功能也就严重受损，从而达到杀伤肿瘤细胞的问题。

目前，奥拉帕尼、尼拉帕尼等多个PARP抑制剂，已经被美国FDA批准上市，用于卵巢癌，同时在乳腺癌和部分肺癌等其他肿瘤中显示除了初步的疗效。

 

肿瘤耐药性

如果你能理解达尔文的进化论，回答这一问题便并困难。进化论强调存在于自然界的个体会经历各种自然选择，最终适者生存，不适者被淘汰。当我们对肿瘤进行药物治疗时，就相当于给他们施加了一个外界的压力，作为回应，这些肿瘤细胞也不会闲着，它们会改变他们的分子生物学特性以适应这个压力，最终达到在这个环境下继续生存的目的。

临床中发现使用PARP抑制剂的患者，经常很快便出现耐药情况。为研究这一现象背后的机制，科学家将PARP抑制剂治疗前后细胞内的各种蛋白的多少进行比较，从而从分子水平上研究其变化，研究发现：PARP抑制剂使用后，肿瘤细胞会产生更多的DNA修复蛋白而减少促凋亡物质的产生（依赖于FOXO3A,
BIM，RAS/MAPK信号改变等），而这恰恰是PARP抑制剂发挥杀伤作用的武器。

靶向治疗，之所以有效是因为这些肿瘤细胞上带着靶子，而我们特意制作了能瞄准这种靶子的药物，然而现在聪明的肿瘤细胞把它原有的靶子收起来了，我们的药物也就自然失效了。

上图是一个分子数量改变程度的小总结，坐标数字代表着用药后分子的改变倍数，每个红点均代表一种分子。我们可以看到，左上PARP抑制剂使用后有近十种分子数量改变近200倍，肿瘤细胞正是通过这些分子层面的改变达到宏观的耐药的。

 

攻克耐药性

聪明的读者或许已经想到，要解决这个问题，只需要在微观上抑制上述这些分子的数量改变即可。那有没有这种药物呢？幸运的是，本篇研究的科学家找到了它——MEK抑制剂。

MEK抑制剂可以抑制上述分子改变，其中包括RAS/MAPK通路，MRN，FOXO3a等，从而减少DNA修复，恢复细胞功能，减少血管生成，使得原本已经产生耐药的肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。在多个肿瘤细胞系中均观察到了这两个药物的协同效应，于是进一步进行了小鼠的活体实验。

上图向我们展示了这一结果，A、B、C图分别是在小鼠身上种植了人卵巢癌组织，胰腺上皮细胞癌和乳腺癌。纵坐标表示肿瘤体积，横坐标是时间，因此随着时间的推移，线上升越快表示肿瘤体积变化越大，则该药物对肿瘤的抑制效果不佳。绿线代表空白对照（未用药），蓝线和橙色线代表两种药物单独使用，红线表示联合用药，可以看出联合用药对肿瘤的抑制作用是很明显的。

至此，本文证明了在活体小鼠水平，PARP抑制剂和MEK抑制剂联合使用可克服PARP抑制剂耐药并抑制多种KRAS突变肿瘤的生长。

 

总结

1：联合使用PARP抑制剂和MEK抑制剂，可克服RAS基因突变(KRAS, NRAS, BRAF)肿瘤的耐药问题，有望增加患者生存率。

2：这种联合治疗的疗效不受细胞来源限制，可在多种肿瘤中发挥作用（研究中包括胰腺癌，肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤）。

3：目前，PARP抑制剂主要应用在携带BRCA1/2突变的患者中，而本研究发现PARP抑制剂和MEK抑制剂的这种协同治疗作用不依赖于BRCA1/2突变，因此未来有望扩大PARP抑制剂的治疗适应症，将其应用于更为广泛的患者群体。当然，大家也要知道，这些只是在细胞水平和小鼠身上得到的结论，这两种药物在真正的病人身上是否有效，还有待进一步研究。

4：目前已在欧美及我国港澳地区上市的PARP抑制剂有：奥拉帕尼、尼拉帕尼、rucaparib（尚未有对应的中文名）；MEK抑制剂有：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼（也有人翻译为：考比替尼）。

 

参考文献：

Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(392): eaal5148.