病友和医生们常说胰腺癌是万癌之王，因为晚期胰腺癌平均生存期只有1年左右，5年生存率低于5%。然而，有一种癌症比胰腺癌还要恶性，那就是胆管癌，而且截至目前依然缺乏有效的靶向药或免疫治疗新药。最近科学家发现了一个有趣的酶，和胆管癌有关，还研发了一款不错的新药。
异柠檬酸脱氢酶(IDH，Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。人类的IDH1、 IDH2分别存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，主要以同源二聚体形成存在，共同构成具有活性中心的酶——一句话，这是一种和正常细胞吃喝拉撒密切相关的、功能重要的酶；而癌细胞中， 这种酶经常发生变异。
突变后的IDH可以催化α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG)，因结构相似，2-HG可能竞争性抑制α-KG，进而改变依赖α-KG的双加氧酶，包括组蛋白、DNA去甲基化酶等，从而影响细胞的表观遗传状态促癌——IDH变异以后，会合成一个和正常的产物（α-KG）很类似的变异的蛋白质(2-HG)，这个坏蛋会促进癌症的发生：
IDH1/IDH2的突变，最早发现于成人多形胶质母细胞瘤患者中，后陆续发现存在于急性白血病、软骨肉瘤、胆管癌、肺癌等中。在胆管癌中，IDH1/IDH2突变相对特异性的出现在肝内胆管细胞癌。已经在25%(3/12)的肝内胆管细胞癌中检测到IDH1基因的突变，而肝外胆管细胞癌和胆囊癌中均未发现。而且IDH1/IDH2基因突变的频率远高于其他基因（如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝内胆管癌的突变率，提示IDH1/IDH2突变可以作为肝内胆管癌潜在的治疗靶点。
目前已经研发出来的IDH抑制剂包括：IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221，其中AG120已经被FDA批准用于临床一期研究。之前AG-120在急性白血病中的小规模临床一期试验中表现出色。上周召开的美国临床肿瘤学年会上，宣布了AG-120治疗肝内胆管癌的临床数据：
截止2016年12月16日，共73例胆管癌患者参与实验，25例剂量递增，49例剂量扩充（500mg 每天)（一期临床实验，传统的3+3设计）。
研究未发现剂量限制性毒性，超过5%的患者有治疗相关的副反应事件，其中：疲劳（21%），恶心（18%），呕吐（12%），腹泻（10%）、食欲下降（8%），味觉障碍（5%）、QT间期延长（5%）；其中3%（2例）患者经历了严重的无力和低磷。总的来说安全性良好，无因严重治疗相关副反应事件停止治疗的。
另一方面，AG-120的临床有效率较高。72例（72/73)可评价病例中，6%（4例）部分反应（PR），56%（40例）稳定了疾病（SD）——疾病控制率为62%；6个月无进展生存达到40%，8例病友已使用AG-120治疗超1年——要知道其他治疗失败的晚期肝内胆管癌，平均生存期才5-6个月。
AG-120在有IDH1突变的胆管癌患者中进行的全球性的三期随机安慰剂对照试验，已经启动，依据此次一期结果剂量选择500mg 每日。期待AG-120可以顺利通过临床三期研究，给胆管癌的治疗带来新的希望。
参考文献：
[1]Johanna Mondesir et.al. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016; 7: 171–180.
[2]Borger DR et.al.Frequent Mutation of Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in Cholangiocarcinoma Identified Through Broad-Based Tumor Genotyping. Oncologist. 2012 Jan; 17(1): 72–79
[3]Maeve Aine Lowery et.al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. 2017 ASCO Annual Meeting Abstract No: 4015
[4]Maeve Aine et.al. ClarIDHy: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind study of AG-120 vs placebo in patients with an advanced cholangiocarcinoma with an IDH1 mutation. Lowery Journal of Clinical Oncology
[5]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02073994
[6]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02989857
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