FGFR抑制剂：新型靶向药，控制率47.6%

你也许没听说过FGFR抑制剂，不过一定听说过靶向治疗。靶向治疗是针对肿瘤发生中涉及的异常分子信号通路，有的放矢地阻断异常通路，消灭肿瘤细胞。相比于传统的化疗，这种治疗具有高度的选择性，优先杀伤恶性细胞，而对正常细胞相对无害，不良反应也相应大大减少，可以说“高效低毒”。

 

在某些肿瘤中，分子靶向药有神奇的疗效，比如伊马替尼治疗慢性髓性白血病、胃肠间质肿瘤，赫赛汀治疗Her2阳性的乳腺癌。由于机制确切、疗效可期，加上有成功的范例，靶向药自面世伊始就一直是研究的热点。

 

今年美国临床肿瘤学年会发表了新靶向药——FGFR抑制剂BGJ398治疗肺鳞癌的I期临床试验结果[1]。过去，已发生转移的非小细胞肺癌主要靠全身化疗。现在人们发现，非小细胞肺癌的癌细胞中存在一些驱动突变（见下图），这些突变启动的分子通路对癌细胞生长和生存至关重要，且经常相互排斥（即一种癌症不大可能有多个驱动突变）。针对个体患者，将特定靶向药物与已识别出的驱动突变相匹配可使疗效显著提高，同时使毒性下降。

因此，利用基因检测、免疫组化等多种方式筛查驱动突变，日益成为非小细胞肺癌诊断性检查标准的一部分，其结果关乎治疗方案的选择：当缺乏驱动突变时选择标准化疗，而存在驱动突变时选择针对性靶向治疗。

 

法国一项全国性研究中，所有肺癌的大约50%出现基因改变；另一项研究对美国14所中心的733例腺癌进行了分析，发现466例(64%)存在靶向性驱动突变。所以，只要可能，都应对进展期NSCLC患者进行肿瘤评估，以明确是否存在驱动突变[2]。

 

目前，美国FDA已批准上市的治疗肺癌的靶向药主要有：针对EGFR突变的吉非替尼（易瑞沙，2003年）、厄洛替尼（特罗凯，2004年）、阿法替尼（吉泰瑞，2013年）、奥希替尼（泰瑞沙，2015年）；针对ALK易位的克唑替尼（赛可瑞，2011年）、色瑞替尼（2014年）、艾乐替尼（2017年）。这些药物可显著延长患者的无进展生存期，但EGFR突变和ALK易位都主要存在于肺腺癌。

 

新靶向药——FGFR抑制剂BGJ398主要针对肺鳞癌。FGFR全称叫成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor)，是一种细胞表面的酪氨酸激酶受体，可调节细胞的存活和增殖，有不同亚型（FGFR1，FGFR2，FGFR3）。13%-25%的肺鳞癌中存在FGFR1基因扩增（基因拷贝数非正常的增加，可理解成一种突变），FGFR1扩增和吸烟有关，且预示总生存期较短[2]。

 

针对FGFR1-3的小分子抑制剂BGJ398的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 3例患者获得部分缓解，7例病情稳定，疾病控制率为47.6%。

 

关于FGFR抑制剂的研究不仅局限在肺鳞癌中。上述I期研究还纳入了FGFR3突变的膀胱癌，发现BGJ398在膀胱癌中也有抗肿瘤活性[3]。2016年发表了一项FGFR抑制剂在FGFR2扩增的胃癌中应用的结果，发现肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好[4]。

 

总之，FGFR抑制剂作为对抗肿瘤的新武器前景良好，让我们敬候佳音(●’◡’●)~~

 

参考文献：

[1] Nogova L, Malchers F, Bitter E, et al. Fibroblast kinase 1-3 inhibitor BGJ398 in patients with FGFR1 amplified squamous non-small cell lung cancer treated in a phase I study: Evaluation of tumor tissue and response at a single center[J]. 2017
[2]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/personalized-genotype-directed-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-cancer
[3] Nogova L, Sequist L V, Perez Garcia J M, et al. Evaluation of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1-3 kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring genetic alterations in fibroblast growth factor receptors: Results of a global phase I, dose-escalation and dose-expansion study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 35(2): 157-165
[4] Pearson A, Smyth E, Babina I S, et al. High-level clonal FGFR amplification and response to FGFR inhibition in a translational clinical trial[J]. Cancer discovery, 2016, 6(8): 838-851