相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧？什么，这么实用大干货没看到，红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药
今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物，谈谈一种新疗法：靶向药的联合治疗。
肺癌中85%为非小细胞肺癌，自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变，靶向EGFR的药物，就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）为例，早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌，其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后，患者的疾病控制率大为改善，但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%；主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂，癌基因的突变，则是“杀了夏明翰，又有后来人”，不断涌现、层出不穷。
今天，我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶，被各种生长因子激活后，就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔，EGFR活化后，有时候也会同时激活MET；EGFR被靶向药抑制住了，MET又会顶替上来，继续作恶。因此，越来越多的科学家支持：双管齐下，同时抑制EGFR和MET。
十多年前，医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅，然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET，曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者，虽然II期实验显示，患者总生存时间得到改善，但III期（16年底发表在JCO）未显示任何获益；此后，科学家又尝试了INC-280、卡博替尼（184）等多种靶向药，目前都还在探索中。
最近，发表在《癌症》杂志（《cancer》）上一篇文章，介绍了一种新药：Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯，给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体，能阻断MET的活化，从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下：
招募条件
招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌，其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下：34位患者可检测KRAS基因，8位有KRAS突变（占23.5%）；35位可检测EGFR基因，2位有EGFR突变（5.7%）。
用药剂量
因1期临床实验未发现治疗毒性，II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg，同时每日口服特罗凯150mg。
临床数据
45人中疾病控制率达到60%，所有患者总生存期为6.6个月，无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人，疾病控制率100%（当然这是因为样本量太小）；没有突变的病人，控制率为60.6%；有KRAS突变的病人，疾病控制率87.5%，没有KRAS突变的病人，疾病控制率61.5%。
招募条件副作用
患者总体可以耐受，I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。
该研究有下列几项突破：
①组织学来源：不仅纳入腺癌而且还有鳞癌
②不论KRAS突变：8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%，1位达到部分缓解。
③EGFR野生型治疗反应好：33位野生型EGFR患者中，一半患者已处于三线治疗，其疾病控制率为60.6%，总生存时间为7个月。而既往研究中，野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%，大大说明了联合治疗有不小的前景。
可以看出，这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的，纳入鳞癌患者，而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足，而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败，我们对此要谨慎地保持乐观，静待其在III期临床实验中的表现。
参考文献：
[1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017.
[2]Vicki Brower. Onartuzumab ineffective in non-small-cell lung cancer. December 22, 2016. Lancet Oncology.
[3]https://dd.shengwu315.com/app/newsviewShare?id=396
本文仅供医学药学专业人士阅读
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