海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。
第1期，我们将对液体活检进行概括性的介绍，期望能使您对液体活检有大体的印象。
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图：卢煜明。堪称液体活检的开山鼻祖。
从煮方便面中得到的灵感
提到液体活检，让我们从它的发现历程说起。上图这位香港中文大学的教授在2016年不仅获诺贝尔生理学或医学奖提名，更成为了被称为“中国诺贝尔奖”的未来科学大奖首届得奖者。他叫卢煜明(Dennis Lo)，被誉为“无创产检之父”。
卢煜明早年在牛津大学做医学生时，知道孕妇要做很多检查，其中一项就是抽胎儿羊水做监测。这项手术有0.5%的流产风险。他当时就想有没有办法从孕妇的血液中找到胎儿的细胞，这样就免去抽羊水存在的风险。1997年，在英国学习、生活了13年的卢煜明回到中国香港，正式开始NIPT技术的研究。偶然地，他从煮方便面的时候获取灵感，把血浆煮沸后，在孕妇血液中找到胎儿DNA，从而发明了无创DNA产前诊断（Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT），孕妇产检时不必再使用风险较大的羊水穿刺技术。
图：无创产检。抽母亲的血，查孩子的DNA。
在“煮面”发现DNA后，卢煜明的想法应接不暇，他设想将来把胎儿和癌症的检测进行 “嫁接”。这是从他收治的一个案例得到的启发。
一名孕妇想通过NIPT技术看自己的胎儿是否健康。在检查她的血液后，发现有很多不正常的染色体不是源于胎儿，而是淋巴细胞。最后发现这个孕妇其实患有淋巴癌。在经过一段时间治疗后，血浆检查不再发现这个信号。
“为什么不通过检测血液中癌细胞DNA的含量、动态变化及其他特质来诊断是否癌症呢？”在相同的理论支持下，他当时就决定把癌症和胎儿研究同时做。这一技术，现在被称为“癌症的液体活检”。
液体活检是一门体外诊断技术
液体活检（liquid biopsy），作为体外诊断的一个分支，液体活检就是通过血液或者尿液等体液对癌症等疾病做出分析诊断。目前液体活检主要应用领域是肿瘤的血液检测，即利用血液提示肿瘤发展进程及抗药性等信息，指导个体化精准治疗。与现有肿瘤检测方法相比，液体活检无侵入性、可频繁多次检测及快速反应能力均体现出显着的优势，应用发展潜力巨大。
图：经皮肺组织活检。具有一定风险，需要由经验丰富的医生操作，患者会承受一定的痛苦。
图：液体活检。无痛苦，可重复取样，实时监测疾病动态。
潜力巨大的新兴市场
JP 摩根将液体活检分为早期筛查、诊断分型、药物伴随检测、患者病情检测4 个细分领域，预计全球市场潜力为230 亿美元；高盛也将液体活检应用分为4 个领域，预计其在美国的市场潜力可达到140 亿美元，并预测该市场需要5-15 年才能完全成熟。液体活检领域的专家卢煜明也表示“癌症液体活检未来市场约400 亿美元。根据公开资料上不同机构的预测，我们可以看到，未来液体活检将有百亿美元的市场空间，其中肿瘤的早期筛查占比最大。”
图：液体活检是一个新兴市场，具有巨大的市场潜力。
液体活检克服了组织活检的局限性
液体活检之所以受到越来越大的重视，是因为科学家发现在癌症的诊断和治疗过程中组织活检技术有一定的局限性。主要表现为：肿瘤具有异质性，对于癌细胞已经发生转移的患者而言，仅仅取某个部位的肿瘤组织，并不能反映患者的整体情况，但对所有的肿瘤组织都取样检测又不切实际；某些患者自身的情况决定了他不适合做组织活检；受到手术的扰动之后，有些肿瘤有加速转移的风险；组织活检的滞后性对患者的治疗也是不利的。
图：人们往往以为，肿瘤细胞就像是左边机器中的白球，稳定，均一。实际上肿瘤细胞具备高度异质性（多样性），这就意味着一次组织活检能获得的一小部分肿瘤细胞不能代表整个肿瘤的情况，就像从右边的机器随机喷出的球一样。液态活检克服了这个问题。
而液体活检技术的出现，在理论上能够解决了上述问题，能够更全面、更便捷地进行肿瘤检测，而且可以实现动态监测和早期筛查。这也是液体活检技术被《麻省理工大学科技评论》评选为“2015年十大突破技术”的原因。
图：以肺癌为例，液体活检能实现的目标有至少5个：复发监测，治疗效果监测，个性化治疗，靶向治疗用药指导，发现新的治疗靶点。
液体活检，检的是什么？
液体活检主要检测物包括检测血液中游离的以下物质：
图：液体活检的对象。包括CTC，ctDNA，外泌体和循环RNA。
其中，外泌体携带有细胞来源相关的多种蛋白质，脂类，DNA，RNA等。ctDNA，RNA和外泌体是肿瘤细胞自身分泌或死亡时释放的物质。
我们在Pubmed 上以“circulating tumor cells”，“circulatingtumor DNA”和“exsome”为关键词搜索可以看出，CTC 和ctDNA 的研究在近年来都呈现爆发式增长。其中，CTC 在1869 年就有相关报道，对CTC 的研究在2008 年开始呈现高速增长，其检测技术已经相对成熟。ctDNA 在2012 年才开始高速增长，检测手段和检测靶点层出不穷，已经成为液体活检最重要的标志物。外泌体的研究也在2008 年外泌体开始出现爆发式增长，在2015 年其论文发表数量就超过2000篇，可见其在科研领域受重视程度很高。
图：液体活检三大检测对象。ctDNA是目前临床运用最多的。
关于液体活检应用及检测方法等更具体的内容，我们会在之后的三个月内详细的为大家介绍。下一期，我们将向大家详细介绍液体活检的优势，敬请期待。
参考文献
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广州日报. 无创DNA产前诊断之父卢煜明：尿液查癌或将代替活检. 2016-12-19.
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Eva Kiesler. What Is Tumor Heterogeneity?;Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2014-07-02.
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Zhang Z, et al. Current Status of CTCs as Liquid Biopsy in Lung Cancer and Future Directions.
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MIT Technology Review; 10 Breakthrough Technology. 2015.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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