老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！

作者：萝卜

肺腺癌的病人，相对而言是幸福的，因为有太多的药物可以选择，其中就包括十几种靶向药；比如，上个月，内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药，阿法替尼（小名2992），详见：终于等到你！肺癌新一代靶向药国内获批

这样一来，有EGFR敏感突变的病友，就有四五种靶向药可以选择：第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。

吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小，唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此，这里面蕴含着一个巨大的危机：

那些很早就“吃螃蟹”，用上第三代靶向药，比如AZD9291的病友，一旦耐药以后，怎么办？

这的确是一个非常棘手的问题，四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺，道高一丈；不断升级打怪呗。

这个思路，是最自然的，也是最合理的。事实上，全球的顶尖药企，一直在朝着这个方向努力，比如去年的5月，诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物，EAI045；对有C797S突变的耐药病人，在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%，因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”；详见：吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！

这篇科普文章发出来以后，引起了巨大的轰动，累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评，蔚为壮观。

然而，诚如上面这位热心网友所言，这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊，目前已经停止研发，萝卜和所有的病友一样，对此感到十分遗憾。

但是，我们坚信，科学是不断进步的，人类攻克癌症的决心是永恒的，只要不轻言放弃，希望总是存在的。

这不，昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》，模仿上述思路，报道了一个令人眼前一亮的解决方案：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！

为什么说令人眼前一亮呢，因为爱必妥是早就上市的老药；brigatinib虽然没有上市，但是用于有ALK基因重排的肺腺癌，数据惊艳，副作用较小，已经提交了上市申请——也就是说，这是两种安全性已经得到初步的验证，而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外，细心的咚友或许还发现了一个问题：

文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么，怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试？这群科学家疯了，还是萝卜医生写错了！

这正是科学和医学的美妙之处，很多时候，都是踏破铁鞋无觅处，柳暗花明又一村。过去的六七年里，世界各地的制药企业，尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合，看看能否攻克这个EGFR C797S，结果都失败了，去年眼看着要成功了，结果副作用很大。这回，科学家无心插柳，发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物，恰好可以用来对付这个难缠的恶魔，如果这个结果，得到了临床数据的支持，岂不是一桩美谈。

扯了这么多废话，下面让萝卜隆重介绍一下，Brigatinib联合爱必妥，治疗9291耐药的肺癌，到底疗效如何；看图说话：

图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况

这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。

我们发现：除了Brigatinib联合爱必妥（红线）组，其他组都是失败的，肿瘤体积随着时间推移不断增大，而红线组，肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定，甚至略有缩小。红线组，萝卜已经给大家圈出来了。

图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况

这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线，空白对照组，也就是啥药也不给，10天以后，存活的小鼠是0%，也就是全部都死光了；其他的治疗组，到60天的时候，存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右，也就是绝大多数小鼠都死掉了；唯一的例外：Brigatinib联合爱必妥（红线）组，到了第60天的时候，这一组的小鼠，存活率100%。可能有人会说， 60天，才两个月，有啥了不起，但是相对于小鼠的寿命而言，这是很长的时间了；等比例换成人类寿命，可以这么说，Brigatinib联合爱必妥治疗以后，病鼠带瘤存活了“好多年”。

期待，这个药物组合早日投入临床试验，带给肺癌患者更多的福音。

警示：上述新药组合，尚处于动物试验阶段，在人体内，有效性未知，病友要理性看待，谨慎模仿！