作者：Rabbit，土豆，菠菜
2013年，由于担心将来会患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉丽娜·朱莉切除了自己的双乳。医生判断她得乳腺癌的概率87%，得卵巢癌的概率是50%。不造朱莉是被吓住了还是别的啥原因，她做了这样的选择，当时引起了很多人的讨论。她在《纽约时报》发文透露：“我告诉自己要冷静、坚强。我没法设想我见不到小孩成长、看不到我未来的孙子。”据了解，朱莉的妈妈和小姨都是由于罹患乳腺癌，在50多岁的时候去世，这是明显的肿瘤遗传家族；另外，她还携带有BRCA1基因突变。BRCA这个基因来头也不小，一旦它出问题了，患乳腺癌和卵巢癌的概率都很高。
今天，在这个特殊的节日，就给大家科普一下BRCA基因的那些事。
BRCA基因是干什么的？
BRCA基因包括俩兄弟：BRCA1和BRCA2。这俩基因对我们每个人都非常非常的重要，他们执行一项神圣而光荣的任务——修复DNA损伤。这俩基因分别位于人的17号和13号染色体上：
大家都知道细胞是可以分裂的，每个人的都是从一个受精卵发育而来的呗，一个变俩，俩变四个……其实，在这个过程中，我们细胞里面的DNA是有一定概率出错的，即使它是大自然最杰出的艺术品。出错没事，可以修正就行了。我们的细胞也有一套专门的质控+修正系统：一大堆我们耳熟能详的名字都是这套系统的成员，比如大名鼎鼎的P53，它几乎在50%的肿瘤患者中都有突变，但是针对P53的靶向药确进展缓慢；还有前段时间我们科普的POLE基因，具有POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗更容易获益； BRCA兄弟也属于这套系统。
这些蛋白互相协作，可以及时的发现并修正DNA复制过程中的错误，保证我们的遗传物质的稳定，就像工厂的质检员+修理工，不合格的产品是不能出厂的。可是，一旦他们出了问题，DNA就容易积累突变了。所以，也就不难理解，如果这些基因出了问题，就可能逐渐累积各种DNA的错误，时间长了，肿瘤就可能产生。
BRCA基因突变有啥危害？
直接用数据来拿说话。通常女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，而具有BRCA 1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。卵巢癌方面发病率通常只有1.3%，BRCA 1突变将风险提高到39%，BRCA2将风险提高到11%-17%。另外，具有BRCA1/2突变的也会不同程度提高范科尼贫血、急性髓细胞样白血病、儿童癌症、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌和腹膜癌的患病率。
这些家庭更应该积极进行BRCA的基因检测！
如果家族病史中有如下情况，那么具有BRCA1/2突变的可能性很大：
50岁前诊断出乳腺癌
双侧乳腺都患癌
同时患有乳腺癌和卵巢癌，或两种癌症都出现于家族中
多发乳腺癌
同一家族成员患有两种以上BRCA1/2突变相关癌症
男性乳腺癌
犹太裔
中国人群中的BRCA基因突变
BRCA基因有几千个氨基酸，任何一个都可能发生突变，但并不是每一个突变都是有害的。通过对国内有乳腺癌的患者进行基因检测发现，以下突变的很可能属于有害突变：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。另外来自香港人群的研究结果同时发现了另外一个未在大陆人群中发现的BRCA1频发位点981 del AT 。
del代表deletion，即有基因序列被删除；ins代表insertion即有多余的基因序列被插入；IVS指不编码蛋白质的区域。
来自中国北方的研究（取材于北京大学肿瘤医院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遗传性却在35岁前发生的乳腺癌中发现了6个BRCA1突变。其中4个为新发现的突变，分别是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。而另外2个则为常见的BRCA1突变3478del5以及5482G>T（5482位置鸟嘌呤G变为胸腺嘧啶T）。
来自中国东部的研究（取材于浙江肿瘤医院）在62例家族性乳腺癌中发现了4个BRCA1突变。其中2个为新发现的突变，分别是3414delC以及5280 C>T。其余2个为常见突变5273G>A及5589del8。
而早在2008年在中国南方及北方主要城市进行过的一项研究（取材于复旦肿瘤医院，辽宁肿瘤医院及研究所，青岛医学院附属医院以及中山大学第二附属医院）确认了两个常见的BRCA1突变1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群体中均有出现。
如何检测BRCA基因突变？
2015年，FDA批准了BRCA基因测试剂盒BRACAnalysis CDx，用于检测卵巢癌患者血样中BRCA基因突变。
2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。FoundationFocus CDxBRCA是基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的卵巢肿瘤组织，采用NGS（新一代高通量测序检测）技术检测BRCA1和BRCA2突变的伴随诊断试剂盒。
不过，目前这些国外的检测试剂盒在国内并不容易实现，国内不同的检测公司也有自己的BRCA检测产品。
发现BRCA基因突变该咋办？
如果确认了BRCA1/2突变也不用惊慌，正所谓知己知彼百战不殆，知道了具有这两种突变特点就可以针对性的进行防御。
首先就是多检查，防患于未然，要知道早期恶性肿瘤治愈率是极高的，早发现早治疗其实是对付癌症的最强力的武器。所以确认具有BRCA1/2突变女性可以在25-35岁左右开始临床乳腺检查，并随年龄增长逐渐增加检查的频率，也有专家组推荐每年拍一次乳房X光片。最近也有研究表明核磁共振（MRI）或许比X光片更利于发现乳腺癌风险，不过乳房X光片可以发现一些MRI无法辨别的乳腺癌，因此MRI或许少了一些针对性。而卵巢癌目前没有什么有效的透视扫描手段，因此一些研究组推荐阴道超声，血液CA-125抗原检测和临床检查用来检测卵巢癌的风险。不过这些手段好像都不能发现早期的卵巢癌，对于减少卵巢癌死亡风险也没有明显帮助。
其次可以考虑像安吉丽娜·朱莉一样进行预防性手术。研究表明进行卵巢附带输卵管切除手术可以将卵巢癌的死亡风险减少80%，而进行乳腺切除手术可以将乳腺癌死亡风险减少56%。当然，土豆觉得安吉丽娜·朱莉进行手术的时候也快50岁了，风险与日俱增，做出这种选择也情有可原，年轻女性还是慎重。
最后是化学预防，包括使用药物、维生素或者其他手段减少癌症风险或推迟癌症复发。一些研究他莫昔芬有助于减少具有BRCA1或BRCA2突变患乳腺癌的风险，口服避孕药则被认为可以减少50%患卵巢癌的风险。
BRCA基因突变患者怎么治？
BRCA1/2突变对于乳腺癌和卵巢癌的诊断和治疗也有重要的意义。具有BRCA1/2突变更容易导致两侧乳房都患癌，且具有BRCA1突变的乳腺癌更有可能是三阴乳腺癌。而治疗方面，因为BRCA1/2被认为和DNA修复有关，所以一些研究者觉得具有这些突变的肿瘤细胞可能对伤害DNA的治疗方法更敏感。很多临床数据也证明了，携带BRCA1/2突变的卵巢癌病人的无进展中位生存期明显长于无突变的病人，并且对化疗更加敏感。
另外，不得不提的是，BRCA突变的患者有很好的药物——Olaparib和 Niraparib。FDA已经批准Olaparib用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者，效果不错。临床研究表明：具有BRCA突变的晚期卵巢癌患者使用Niraparib的“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组（使用化疗）的病人，只有5.5个月，足足提高了四倍。虽然还没有获批，但是Niraparib应该已经在路上了。
最后的一句是重中之重：毫无疑问，以上提到的预防和治疗方法都应严格在医生的指导下进行！
参考文献：
[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet
[2]Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation.
[3]Chen, W., Pan, K., Ouyang, T. et al. (2009), BRCA1 germline mutations and tumor characteristics in Chinese women with familial or early-onset breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 117: 55.
[4]Cao, W., Wang, X., Gao, Y., Yang, H. and Li, J.C. (2013), BRCA1 Germ-Line Mutations and Tumor Characteristics in Eastern Chinese Women with Familial Breast Cancer.Anat Rec, 296: 273–278.
[5]Li, WF., Hu, Z., Rao, NY. et al. (2008),The prevalenceof BRCA1 and BRCA2 germline mutations in high-risk breast cancer patients of Chinese Han nationality: two recurrent mutations were identified. Breast Cancer Res Treat, 110: 99.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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