嗨，亲爱的读者，前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接：
【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一）
【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二）
本文将介绍第三期Best of WCLC 2016，主题仍然是靶向专场：聚焦突变，长期生存。
演讲二：EGFR TKIs 家族的优化选择
嘉宾：广东省人民医院 周清教授
周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。
CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于，它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是，在中国这么大的国家中，资源的可及性差异很大，有的医院EGFR的检测率能达到100%，但是还有很多地区的医院完全做不了检测，需要送往其他医院。
所以，CSCO的肺癌指南采用表格的形式，按照资源的可及性，为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略，一目了然。指南推荐，对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌，在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时，可进行血液检测。
在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中，指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道，考虑到可及性的问题，CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。
接下来，周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。
从前两期盛教授的演讲中，我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此，周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。
首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。
周教授介绍道，目前临床上有三种一代TKI，分别是阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）、罗氏的厄洛替尼（特罗凯）和贝达的埃克替尼（凯美纳）。我们看到这三种TKI的性质是相似的，其中埃克替尼的半衰期相对较短，这意味着其在用药频率上存在差异。
多项头对头比较研究显示，三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。
我们再来看TKI的毒性比较，研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的，但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。
那么三种TKI的价格如何呢？周教授提到，广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%，算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是，当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候，广东省竟然从2017年开始不报销了?。如果自费，患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低，厄洛替尼的总费用最低。
周教授对上述一代TKI的比较做了如下小节?：
我们再来看二代与一代EGFR TKI的比较，二代TKI阿法替尼已经于2017年在中国上市，周教授介绍说二代TKI阿法替尼会在2017年上市。
毫无疑问，在LUX-Lung 3 & 6中研究，二代TKI阿法替尼相对化疗都显著提高了患者的PFS。
在目前能看到结果的唯一一个二代TKI阿法替尼和一代TKI吉非替尼的头对头比较是LUX-Lung 7研究。该研究只入组了319例患者，属于IIB期临床研究。值得注意的是，该研究有三个主要终点，其中PFS和TTF的结果为阳性，而OS的结果为阴性，因此我们较难去判断这个研究的结果到底是阳性还是阴性。
我们看到，尽管中位的PFS和TTF差别不大，但更能反映整体情况的P值都达到了0.01左右，是有统计学差异的。因此，从P值来看，二代阿法替尼是优于一代吉非替尼的。
而就第三个主要终点指标OS而言，无论是哪种突变类型（19DEL Or L858R），一代和二代TKI都没有统计学差异。
就毒性而言，阿法替尼的三级及以上不良反应（31.3%）显著高于吉非替尼（19.5%）。
有41.9%的患者不能耐受，需要下调阿法替尼的剂量，而只有1.9%的患者需要下调吉非替尼的剂量。由此看来，阿法替尼的毒性是显著大于吉非替尼的。
阿法替尼标准剂量是40mg,但患者减量到30mg后不会降低疗效。那么能否一开始就将剂量下调为30mg呢，官方回答是不能的，因为没有做相关的头对头研究。
周教授对二代TKI和一代TKI的疗效和毒性比较做了如下小节?：
那么接下来的问题就是，TKI耐药之后该怎么办？
在CSCO 肺癌指南中，对于局部进展型的患者推荐继续TKI治疗加上一个局部治疗，缓慢进展型患者推荐继续服用TKI，而快速进展型的患者则推荐双药化疗。在医院有条件的情况下，指南推荐可以进行的可选策略是活检评估耐药基因，再根据基因检测结果入组临床研究。
一代TKI耐药的主要机制是T790M突变，约占60%。
我们接下来看一下三代TKI的研究进展。
目前临床在研的三代TKI如下表?，在2016年ASCO之前，在研的三代TKI奥西替尼、Rociletinib(1686)和HM61713本是处于并驾齐驱的地位。
但遗憾的是，现在成了奥西替尼在三代TKI中一枝独秀，而Rociletinib（1686）2016年的有效率从50%降到33%，最终研究停止。HM61713在韩国基于II期的临床研究结果已经上市了，并且也即将在中国开展临床研究，但由于全世界800多例患者中出现了3例剥脱性皮炎，这3位患者中有2个死亡，这在药物研发中是个灾难性的事件。因此HM61713的研发目前面临巨大挑战，需要采取调整剂量等措施。
其他的三代TKI还处于研发的早期。
我们接下来了解一下三代EFGR TKI中的明星——奥西替尼（AZD9291）。
在2016年WCLC中，公布了AURA3这项非常令人欢欣鼓舞的研究结果。在公布后的一分钟，新英格兰杂志也同步发表了该研究结果，纪念这个历史性的时刻。
我们看到，奥西替尼和双药化疗对比，一线耐药后能达到10.1个月PFS的延长。
接下来，在柳叶刀上也发表了相关评述，奠定了奥西替尼成为T790M耐药后治疗金标准的地位。
其他的指标也毫无疑问地支持奥西替尼更能使患者获益。
另外，奥西替尼能够克服一代TKI入脑渗透不足的缺点，使脑转移的患者获益。
奥西替尼除了在疗效上碾压化疗，在毒性方面也远远低于化疗，安全性较高。
的确，奥西替尼几乎没有给我们留下遗憾，各方面表现都很出色，已经成为T790M阳性NSCLC患者新的标准治疗?。
在TKI一线耐药之后，对于T790M阳性患者推荐奥西替尼，阴性患者则采用化疗或者入组其他临床研究。
奥西替尼已经在全球44个国家和地区上市，我们也期盼其能在2017年在中国上市。
其他的耐药机制也有很多新药在研，像应对C-MET扩增，中国也有在研的新药?。
最后，周教授对本次演讲进行了如下总结?：她认为，我们目前没有必要过多地去纠结TKI中哪个药更好，而是期待更多药物百花齐放，出现像奥西替尼这样的明星，才是真正造福患者。
欣赏完周教授的演讲真是酣畅淋漓啊，至此第三期Best of WCLC 2016就结束了。我们第四期将为大家带来顶级临床一线医生对靶向治疗的讨论?，敬请期待！
本文仅供医学药学专业人士阅读
X