将“癌王”扼杀在摇篮! 研究发现两种常用靶向药能阻断癌前病变恶性转化, 防止胰腺癌发生

胰腺癌可以说是目前死亡率最高，最难以治疗的一种癌症，是人们口中的“癌王”。

 

但在最近，美国冷泉港实验室找到了一种将“癌王”扼杀在摇篮里的方法。研究发现抑制FGFR2信号就可以大大延缓胰腺癌的发生，在自发性胰腺癌小鼠中将小鼠寿命延长了36%，与EGFR抑制联用还会有更好的效果。

 

 

FGFR家族是近些年来十分热门的一个泛癌种靶点，包括FGFR1~4四个成员，大约5%~10%的人类癌症中都存在FGFR的突变、融合或扩增。目前已经有了不少已上市或研发中的FGFR靶向药，用于多种癌症的治疗，特别是胆管癌等疑难癌症。

 

不过在“癌王”胰腺癌中，FGFR基因的突变却很少见，常见的是KRAS突变和TP53突变。但冷泉港实验室的研究人在分析胰腺癌的发展过程时发现，胰腺癌的癌前病变——胰腺上皮内瘤变中，却有FGFR2的异常高表达。

 

胰腺癌的发展过程

 

进一步的研究还发现，正常胰腺组织几乎不会表达FGFR2。而当KRAS^G12D突变使得胰腺细胞转化成化生性导管样病变时，FGFR2的表达就开始明显增加。自发性胰腺癌小鼠模型也显示，胰腺癌癌前细胞会高表达FGFR2，但癌变完成后FGFR2的表达又消失了。

 

胰腺癌癌前病变中高表达FGFR2

 

而人类的胰腺中，研究人员也发现了类似的现象，胰腺癌的癌前病变同样高表达FGFR2，不同的是经典型胰腺癌会保留FGFR2的高表达。另外在发展成胰腺癌后，肿瘤周边形态正常的胰腺组织中，同样存在FGFR2的高表达。

 

人类胰腺癌中，经典型高表达FGFR2，而共表达型和基底型则很少表达FGFR2

 

FGFR2会不会是胰腺癌癌前病变向真正的癌症转化的关键因素？

 

研究人员在自发性胰腺癌小鼠中，选择性敲除了胰腺组织的FGFR2基因，发现敲除FGFR2后，发现同龄小鼠胰腺中病变组织的比例有明显减少，病变程度也有明显降低。

 

如果不进行其它处理，普通的自发性胰腺癌小鼠中位能存活143天。而敲除FGFR2后，虽然这些小鼠最终仍会死于胰腺癌，但存活时间达到了中位195天，延长了36%。

 

敲除FGFR2延长了自发性胰腺癌小鼠生存期

 

鉴于此前还有研究发现EGFR信号也对胰腺癌的发展十分重要，使用EGFR抑制剂能够延缓胰腺癌的发生^[2]，研究人员尝试将FGFR抑制剂lirafugratinib（RLY-4008）和EGFR抑制剂厄洛替尼联合应用。

 

在雨蛙素诱导的胰腺癌小鼠模型中，10天的联合治疗就让病变组织比例出现了明显的下降，而且细胞增殖标志物ki67阳性的细胞比例明显降低。

 

Lirafugratinib联合厄洛替尼治疗减少ki67阳性细胞

 

研究人员期望能在将来通过EGFR抑制剂+FGFR抑制剂的联合治疗，在胰腺癌高危人群中阻断胰腺癌的发展，达到“治未病”的目的。另外，对于保留FGFR2高表达的经典型胰腺癌，FGFR抑制剂或许是一个可行的治疗途径。

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参考文献：

[1].Tonelli C, Deschênes A, Gaeth V A, et al. FGFR2 Abrogation Intercepts Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Development[J]. Cancer Research, 2025.

[2].Ardito C M, Grüner B M, Takeuchi K K, et al. EGF receptor is required for KRAS-induced pancreatic tumorigenesis[J]. Cancer cell, 2012, 22(3): 304-317.