史上最强ROS1靶向药来了! 一线PFS超45个月, 耐药患者也可用

靶向药的出现，让一部分的肺癌真正成为了一种慢性病。特别是一些稀有但珍贵的“钻石突变”相关的肺癌，靶向治疗效果特别好，甚至能让相当一部分患者实现临床治愈。

而就在最近，一种肺癌“钻石突变”——ROS1融合迎来了新一代的靶向药Taletrecinib。II期临床试验中，一线治疗患者的客观缓解率达到88.8%，中位无进展生存期45.6个月，使用过其它靶向药的患者也能有55.8%的客观缓解率和9.7个月的中位无进展生存期。

 

Taletrecinib在未经治疗患者中的临床数据，已经在数值上超过了目前已获FDA批准的3种ROS1靶向药。

 

Taletrecinib的作用机制

 

ROS1是肺癌中的一种罕见突变，发生率大约在0.9%~2.6%左右。虽然克唑替尼、恩曲替尼、雷帕替尼等ROS1靶向药已经很大的改善了ROS1融合肺癌患者的治疗效果，但这些靶向药各有各的问题：

 

克唑替尼

克唑替尼入脑能力不好，使用的患者接近一半最终会出现颅内进展

恩曲替尼

恩曲替尼能有效通过血脑屏障，但对有颅内进展病史的患者疗效还是不理想，而且无法应对克唑替尼治疗后常见的G2032R突变

雷帕替尼

雷帕替尼对脑转移和G2032R耐药突变都很有效，但很容易造成广泛的神经系统不良反应

 

在这种情况下，一种新的ROS1靶向药Taletrecinib诞生了。它不但能有效入脑，抑制G2032R耐药突变，对靶点的选择性还比以往的ROS1靶向药高了11~20倍，有助于减少治疗造成的神经系统不良反应。

 

ROS1融合

 

本次临床试验一共纳入了273位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括160位从未接受过ROS1靶向治疗的患者和113位先前接受过ROS1靶向治疗的患者。基线时，两组患者分别有37人和55人存在脑转移，其中17人和32人的脑转移灶可以评估。

 

靶向初治患者

 

在Taletrecinib治疗后，160位未经ROS1靶向治疗的患者中有8人完全缓解，134人部分缓解，10人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到88.8%和95.0%。

 

靶向初治患者中的疗效

 

中位随访21.2个月后，这160位患者的中位无进展生存期达到了45.6个月。根据研究人员估计，3年无进展生存率和3年总生存率分别为52.6%和66.3%。

 

靶向耐药患者

Taletrecinib治疗后，113位既往接受过ROS1靶向治疗的患者有5人完全缓解，58人部分缓解，36人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为55.8%和87.6%。具体而言，既往接受过克唑替尼治疗的103位患者客观缓解率53.4%，而既往接受过恩曲替尼治疗的10位患者客观缓解率80.0%。

靶向经治患者中的疗效

中位随访21.0个月后，这113位患者中位无进展生存期9.7个月，估计1年无进展生存率39.7%，1年总生存率77.5%。

 

脑转移疗效

17位脑转移可评估的靶向初治患者，颅内客观缓解率76.5%，颅内疾病控制率88.2%，颅内缓解的患者中位缓解持续14.7个月。

 

32位脑转移可评估的靶向经治患者，颅内客观缓解率65.6%，颅内疾病控制率93.8%，颅内缓解的患者中位缓解持续11.9个月。

对G2032R耐药突变的疗效

研究中有13位克唑替尼或恩曲替尼耐药患者进行了再次活检，并确认存在G2032R耐药突变。Taletrecinib治疗后，其中8人（61.5%）获得缓解。

 

安全性

研究中最常见的治疗相关不良反应包括AST升高、ALT升高、腹泻、恶心和呕吐，大多数较为轻微，≥3级的治疗相关不良反应发生率33%，7%的患者因不良反应停止治疗。

 

而在备受关注的神经系统不良反应上，研究中21%的患者出现了头晕，15%出现味觉障碍，11%出现头痛，且大多数较为轻微，只有1级。

 

 

目前，Taletrecinib进一步的III期临床研究正在开展，将会在一线治疗患者中直接头对头对比Taletrecinib和克唑替尼，期待Taletrecinib能成为ROS1融合肺癌患者的新一代“神药”。

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参考文献：

[1]. Pérol M, Li W, Pennell N A, et al. Taletrectinib in ROS1+ Non–Small Cell Lung Cancer: TRUST[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO-25-00275.