专攻癌症疑难杂症！FGFR靶点：4款上市药物、7款临床新药，临床招募全面汇总

在肿瘤中，除了异常增生的癌细胞本身之外，还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞，不但参与肿瘤微环境的形成，促进肿瘤血管生成，还是导致肿瘤耐药的元凶之一。

 

而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型，很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常，现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。

 

数据来源：参考文献[1]

 

已上市的FGFR靶向药

 

目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药，包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。

 

佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间，并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗（“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！）。

 

除胆管癌外，佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征，治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。

 

厄达替尼是全球首个FGFR靶向药，2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中，厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效，胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%（全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%）。

 

目前，厄达替尼已经在国内提交上市申请，或许国内的患者很快也能用上这一药物。

 

福巴替尼与佩米替尼类似，也主要用于胆管癌的治疗。不过，福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂，与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中，福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者，客观缓解率42%，缓解中位持续9.7个月，中位总生存期接近2年（FGFR抑制剂轮番上市：最适合的人群，大有讲究）。

 

研发中的FGFR抑制剂

 

除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外，目前还有许多研发中的FGFR靶向药，包括小分子抑制剂、单克隆抗体（如贝玛妥珠单抗）等，而在应用方式上除了单独应用，还有它们与化疗、免疫治疗的联合。

 

① RLY-4008

RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼，它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变，是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。

 

在去年ESMO大会上公布的数据中，RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者，整体客观缓解率达到了63.2%，70mg/天剂量组更是达到88.2%，还有一名患者几乎完全缓解，进行了根治性手术（难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%！）。

 

② ICP-192

 

ICP-192是一种二代FGFR抑制剂，可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上，ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布，9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%，疾病控制率66.7%^[2]。

 

今年的ASCO GI会议上，ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据，17名纳入评估的患者有9人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%，中位无进展生存期6.93个月。

 

③ HMPL-453

 

HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中，22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者，有7人部分缓解，12人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%^[3]。

 

④ 贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）和SC0011

 

这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗，其中贝玛妥珠单抗较为特殊，是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体，通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。

 

II期临床试验中，贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合，在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期^[4]。

 

⑤ HS236、ABSK-011和SY-4798

 

这三种药物都是FGFR4的选择性抑制剂，主要被开发用于肝癌及其他实体瘤。在肝癌中，FGFR4与其配体FGF19结合后，可以激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌细胞的上皮-间充质转化，增强其增殖、侵袭和迁移能力。

 

⑥ 希美替尼

 

希美替尼是一个FGFR/CSF1R/KDR多靶点抑制剂，由中科院上海药物研究所开发，用于食管鳞癌、胃癌、胆管癌的治疗。

 

⑦ AZD4547

 

AZD4547是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于尿路上皮癌、鳞状细胞癌等的治疗。

 

目前，多种FGFR抑制剂的临床试验仍在开展中，正在招募患者，具体招募信息如下，感兴趣的患友可以扫描下图的二维码联系我们咨询：

 

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参考文献：

[1]. Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, et al. Targeting FGFR signaling in cancer[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(12): 2684-2694.

[2]. Guo Y, Li Q, Tang W, et al. Phase I results of gunagratinib (ICP-192), a highly selective irreversible FGFR 1-4 inhibitor in patients with head and neck cancer harboring FGF/FGFR gene aberrations[J]. 2022.

[3]. Xu J, Xiong J, Gu S, et al. A phase 2 study of HMPL-453, a selective FGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions[J]. 2023.

[4]. Wainberg Z A, Enzinger P C, Kang Y K, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(11): 1430-1440.