6年等待，终见光明：这款EGFR四代药物横空出世！AACR大会公布重磅临床结果-咚咚肿瘤科

对肺癌患者来说，EGFR突变一定是不陌生的。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等EGFR靶点药物给无数患者带来希望。

EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。

但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。

2017年，明星靶向药物奥希替尼横空获批上市，到现在已经6年了。在这6年间，已经有不少患者出现了三代EGFR药物耐药的问题，一直在苦苦寻觅对应的解决办法。

所幸，今年4月在美国召开的美国癌症研究协会年会（AACR）中，研究者们带来了重磅的第四代EGFR靶向药物——BLU-945。

BLU-945的横空出世，意味着EGFR突变的肺癌患者可能再度迎来巨幅的生存期提升，真正实现一代药-三代药-四代药的治疗顺序，把癌症转化为“慢性病”。

要介绍这这款四代EGFR靶向药物，我们首先从EGFR的继发突变说起。

三代药的耐药与治疗策略

在一线使用中，平均20个月左右，EGFR第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。

MET/BRAF/HER2/ALK等耐药突变

对于出现获得性耐药突变，如果有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。

以MET继发突变为例，2021年MET靶点的靶向药物赛沃替尼上市，通过使用奥希替尼与赛沃替尼的联合，可以有效控制MET继发突变的肺癌。

临床数据显示：在69例三代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者，接受奥希替尼+赛沃替尼治疗的有效率为30%；而36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增的患者，两者联合治疗的有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况：

C797S突变

除了以上原因外，导致EGFR三代靶向药耐药最常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，也就是大名鼎鼎的：C797S突变（还包括顺式和反式）。

C797S反式突变的比例不高，这类患者可以尝试三代药联合一代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为C797S顺式突变。

针对C797S顺式突变的患者，目前临床上一直没有特别优异的疗法。广大医生和病友真正期待的，还是EGFR的四代靶向药真正面世：通过一款全新的靶向药物，直接逆转C797S耐药，有效率高，且疗效维持时间特别长，就像三代药逆转T790M突变一样。

科学界和医学界一直没有停止研发的脚步，而就在今年的AACR年会上，我们终于守得云开见月明，四代靶向药物BLU-945带来的数据更新，值得我们期待。

事实上，2022年的AACR年会中BLU-945就已经成为了全场焦点。

在已公布的数据中，奥希替尼耐药后的肺癌患者经过BLU-945的治疗，14天内，83%（10/12）的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降，包括3例达到清除的标准。

甚至于，针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！

而在今年的AACR大会中，研究者们披露了另一项数据：一线联用方案的推进。

今年，研究者们经过有效治疗信息统计，根据数据分析得出：在大型真实世界数据集中，一线接受奥希替尼治疗的L858R突变（EGFR21号外显子突变）的非小细胞肺癌患者相较于19del（EGFR第19号外显子突变）患者临床结局更差。此外，细胞毒研究的结果也表明，奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。