HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一，HER2扩增或者HER2基因突变，在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。
目前针对HER2，医学界已经研发出多种抗癌药物：口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法（TCR-T、CAR-T等）。
小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体，是最经典意义上的靶向药，也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药，目前已经在乳腺癌中广泛应用，但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤，一直进展缓慢。
2023年1月19日，美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法，用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌：也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼，用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗（之前至少接受过2线化疗，均失败的患者），这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。
获批的时候正值中国春节期间，笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”；大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤，小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤，大锤加小锤，轮番上阵，自然是把癌细胞锤得死死的。
这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验，一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者，接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗：
客观有效率达到了38%，中位无疾病进展生成期达到了8.2个月，中位总生存期达到了24.1个月，这是一组远超历史水平的疗效数据。
当然，除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外，HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。
这个药物在HER2阳性晚期肠癌中，也有一份2期临床试验数据，发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上：53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者，接受DS-8201治疗，有效率达到45.3%（与上述组合拳疗法相当，甚至更高），中位无疾病进展生存期为6.9个月（比上述组合拳疗法稍微短一点）。
因此，我们有理由期待，当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后，该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。
除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物，近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体（双抗）。
86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌（28人）、胆道系统肿瘤（22人）和其他实体瘤（36人）接受了该双抗的治疗，其中83人疗效可评价，客观有效率为37%（与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似）。
综上所述，不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合，还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药，亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗，都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率，未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。
[1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer
[2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3.
[3]. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1558-1570.
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